A Ginkgo Bioworks (NYSE:DNA) é uma empresa líder em biologia sintética que abriu o capital por meio de um SPAC em 2021. Uma grande quantidade de hype cercou a Ginkgo e eles conseguiram pegar o final de um IPO em brasa mercado, proporcionando-lhes uma capitalização de mercado relativamente grande, apesar de suas realizações modestas. Mesmo após uma queda de mais de 80% no preço das ações, as ações permanecem altamente especulativas e podem cair ainda mais em caso de fraqueza do mercado ou se a empresa tropeçar.
Ginkgo Bioworks
O Ginkgo visa tornar a biologia mais fácil de projetar com uma plataforma horizontal que eles acreditam que eventualmente tornará a biologia programável de maneira análoga aos computadores. A crença de que a biologia é um código está no cerne da Ginkgo e de seu modelo de negócios, que visa tornar a Ginkgo a AWS ou a loja de aplicativos da biologia.
Desde o início, deve-se afirmar que a analogia do código do DNA não é necessariamente precisa ou mesmo útil. Mesmo que fosse uma analogia precisa, não está claro que o DNA esteja perto de ser suficientemente bem compreendido para ser tratado como um código determinístico. Os xenobots são apenas um exemplo de como a biologia é complexa e como o DNA é apenas um determinante da função. O genoma determina o hardware que as células possuem (proteínas, componentes de sinalização, componentes computacionais), mas os estímulos podem mudar o comportamento das células. A estrutura e a função são conduzidas por um tipo de software baseado em grande parte no desenvolvimento da bioeletricidade. Por exemplo, alterando os padrões elétricos no tecido dos platelmintos, o platelminto pode ser cortado ao meio e crescerá uma segunda cabeça em vez de uma cauda, tudo sem alterar o DNA. Da mesma forma, depois que uma salamandra perde um membro, as células trabalham juntas para regenerar o membro. Esse tipo de comportamento complexo no nível do sistema ainda é pouco compreendido.
A biologia sintética usando leveduras e outros hospedeiros padrão envolve duas fases:
A Ginkgo criou uma plataforma horizontal para programar células entre organismos e disponibiliza essa plataforma para clientes que desejam programar células para aplicações em alimentos, remédios, cosméticos, agricultura, etc. A Ginkgo optou por se concentrar apenas em suas principais competências ( descoberta e engenharia), impulsionado pela crença de que é aqui que a biologia sintética cria valor, e não mais adiante. Eles gastaram quase meio bilhão de dólares construindo laboratórios altamente automatizados com ferramentas avançadas de diagnóstico que podem ser usadas para projetar, construir e testar genes que são adicionados a microorganismos ou outras células. Ginkgo afirma ser capaz de criar 50.000 diferentes células geneticamente modificadas por dia, com a produção primária da Fundição sendo organismos que convertem eficientemente a matéria-prima em uma molécula desejada.
Ao final de um programa, os clientes recebem o organismo projetado junto com um plano de fabricação e processamento posterior. Embora isso levante questões sobre o desempenho inicial das variedades em escala, quanta assistência contínua a Ginkgo fornece aos clientes para ajudá-los a continuar reduzindo os custos de produção e o que acontece no caso de problemas de fabricação.
A fundição da Ginkgo fornece economias de escala significativas, com produção sendo dimensionada 3x anualmente desde 2015 e o custo médio por unidade de operação caindo aproximadamente 50% ao ano. Essas economias de custo são repassadas aos clientes com o objetivo de estimular a demanda.
Economias de escala são essenciais para as ambições da Ginkgo de desenvolver a plataforma horizontal dominante no setor. As economias de escala referem-se não apenas ao custo, mas também às capacidades da plataforma. Se a proposição de valor da Ginkgo acabar simplesmente sendo que eles podem projetar organismos a um custo menor do que os concorrentes, sua plataforma capturará pouco do valor que cria. Os clientes não darão grandes parcelas de valor downstream apenas para reduzir ligeiramente os custos de P&D, especialmente se esperam uma grande receita de produto. Para realizar sua visão, a Ginkgo deve ser capaz de realizar serviços de P&D que estão além das capacidades dos concorrentes.
Fundição
A Fundição da Ginkgo é um laboratório de biologia grande e eficiente que faz uso extensivo de automação e fluxos de trabalho proprietários. Ele é emparelhado com o Codebase do Ginkgo para melhorar a produtividade dos cientistas que programam células. As funções desempenhadas na Fundição incluem engenharia de organismos, design, síntese e montagem de DNA, engenharia de genoma, engenharia e caracterização de proteínas, transformação e transfecção, sequenciamento de próxima geração, desenvolvimento de ensaios, triagem de alto rendimento, química analítica, química sintética, evolução direcionada e fermentação.
A criação de uma molécula é um processo de várias etapas, com cada etapa exigindo uma enzima. As empresas de biologia sintética devem otimizar todo o caminho e, se houver algum problema em uma das etapas, corrija-o. Isso significa que as empresas de biologia sintética estão tentando otimizar em um enorme espaço de pesquisa, tornando uma necessidade o aprendizado de máquina e as operações de laboratório de alto rendimento/baixo custo. As moléculas nem sempre são o objetivo de um programa, embora o Ginkgo também tenha como alvo a produção de organismos, como em seu programa de fixação de nitrogênio.
A redução das despesas de laboratório está no centro dos negócios da Ginkgo e é alcançada por meio de automação, processamento paralelo e miniaturização. Por meio desses tipos de medidas, bem como de uma pegada maior, a Ginkgo conseguiu escalar suas operações de laboratório em ordens de magnitude na última década.
A Ginkgo observou que a capacidade da fundição, conforme determinado pelo número de testes de tensão, aumentou historicamente de 3 a 4 vezes ao ano por meio de uma combinação de maior área ocupada e produtividade. No futuro, a Ginkgo espera aumentar sua pegada física de 25 a 30% ao ano entre 2021 e 2025 e melhorar a produtividade por meio de:
Devido a melhorias em tecnologia e processos, juntamente com o aumento da escala, a Ginkgo acredita que seus custos de fundição agora são várias vezes menores do que o status quo (trabalho manual de laboratório), uma vantagem que só aumentará com o tempo.
Paralelização - Muitas ferramentas de biotecnologia colocam as operações em paralelo para aumentar o rendimento. Este é o princípio pelo qual o custo da síntese e sequenciamento do DNA foi reduzido tão dramaticamente. A paralelização de operações também é utilizada na edição e triagem de genes.
Automação - A automação é usada para minimizar o trabalho em tarefas como manuseio de líquidos. O Ginkgo emprega técnicas de manuseio de líquidos disponíveis no mercado e proprietárias. Por exemplo, as Fundições transferem quantidades mínimas de reagentes líquidos sob pressão positiva usando válvulas rotativas. A Ginkgo também emprega tecnologia de automação que desenvolveu em conjunto com a Transcriptic (agora Strateos). A importância da robótica é provavelmente superestimada. Configurações semelhantes podem ser encontradas em muitas fábricas em todo o mundo e o uso da robótica não levará necessariamente a uma vantagem competitiva, principalmente se os concorrentes tiverem acesso aos mesmos recursos.
Miniaturização - Os custos também são reduzidos por meio da miniaturização, como conduzir a fermentação em poços em uma placa e, em seguida, aumentar a produção de células mais promissoras. Aumentar o número de poços em uma placa é uma maneira simples de aumentar o rendimento. O padrão da indústria era de 96 amostras, mas o Ginkgo mudou para 384 e depois para 1.536 placas de poços. Ainda há ganhos potencialmente grandes a serem obtidos com a miniaturização, que levada ao extremo pode envolver a manipulação e o monitoramento de células individuais.
A Ginkgo não está sozinha na busca desse tipo de iniciativa, empresas como a Amyris (AMRS) e a Intrexon vêm trabalhando em biologia sintética de alto rendimento há muitos anos. O que diferencia a Gingko é a extensão em que eles buscam escala, paralelização, miniaturização e automação. O grau em que eles são diferenciados não é claro, já que muitos de seus recursos vêm de fornecedores terceirizados.
Fornecedores terceirizados
A síntese de DNA é parte integrante da biologia sintética e, embora o Ginkgo dependa amplamente da Twist Bioscience (TWST), eles também adquiriram recursos de síntese por meio do Gen9 em 2017. O IP do Gen9 permite que o Ginkgo sintetizar construções genéticas grandes (>10 kb) que contêm muitos genes, até vias metabólicas inteiras. Em comparação, empresas como a Twist sintetizam DNA de até aproximadamente 300 b de comprimento. Se pedaços mais longos de DNA forem desejados, eles devem ser costurados juntos, um processo demorado que pode introduzir erros. O Ginkgo pode sintetizar diretamente grandes construções rapidamente e com suas especificações exatas, mas não está claro o quão competitivo isso é. Dado o quanto Ginkgo gasta com Twist, é provável que a grande maioria de seus requisitos de DNA sejam atendidos externamente. O Twist está totalmente integrado ao Ginkgo para atender aos requisitos de volume e retorno e é líder em custo.
Fermentadores e manipuladores de líquidos automatizados são normalmente fornecidos pela Sartorius e Hamilton, respectivamente.
A Ginkgo desenvolveu ensaios funcionais personalizados para caracterização celular em colaboração com a Berkeley Lights (BLI). A plataforma da Berkeley Lights utiliza flutuações em um campo elétrico para mover células individuais. As ações da Berkeley Lights estiveram sob pressão nos últimos 12 meses devido a uma combinação de preocupações de avaliação, desempenho financeiro relativamente ruim e questões relacionadas ao ajuste do produto ao mercado. A tecnologia no espaço de triagem de alto rendimento ainda está evoluindo rapidamente e não está claro qual tecnologia acabará se tornando dominante.
As tecnologias de triagem podem ser classificadas por rendimento e qualidade de medição/conteúdo da informação. O aumento da taxa de transferência geralmente ocorre às custas da qualidade da medição/conteúdo da informação. Atualmente, a Amyris está usando as tecnologias em marrom na Figura 6 e está explorando as tecnologias em azul. Em comparação com a tecnologia da Berkeley Lights, a microfluídica baseada em gotículas poderia potencialmente oferecer um rendimento significativamente maior e o Echo-MS e o Rapid-Fire MS poderiam oferecer rendimento semelhante com maior qualidade de medição.
À medida que as capacidades desses tipos de tecnologias melhoram, também aumenta a capacidade das empresas de biologia sintética de produzir rapidamente organismos que podem fabricar moléculas-alvo de maneira econômica em escala.
Outro diferencial do Ginkgo é o uso extensivo de tecnologias de sequenciamento de leitura longa da Pacific Biosciences (PACB) e Oxford Nanopore (OTC:ONTTF). Bancos de dados de código aberto consistem principalmente em dados de sequenciamento de leitura curta, mas muitos genomas microbianos (por exemplo, bactérias) são altamente repetitivos, tornando-os difíceis de analisar com sequenciamento de leitura curta. A utilização do sequenciamento de leitura longa permite que o Ginkgo gere montagens de genoma de maior qualidade. A precisão do PacBio pode ser aproveitada para reconstruir fielmente genomas diploides (por exemplo, mamíferos), capturar mutações de frequência ultrabaixa e sequenciar alelos complexos. As plataformas de sequenciamento de leitura longa também são hábeis na análise de isoformas de genes. Além disso, a tecnologia da Oxford Nanopore é boa para capturar informações epigenéticas e vincular o comportamento de elementos regulatórios, como intensificadores e promotores distais.
Codebase
O Codebase do Ginkgo consiste em partes reutilizáveis de código genético e linhas de células modificadas, que o Ginkgo espera que gere melhorias de desempenho ao longo do tempo. A biologia fornece um enorme espaço de pesquisa que ainda é amplamente inexplorado, particularmente em escala genômica, tornando os dados incrementais valiosos. O aprendizado de máquina e a experiência anterior podem ser aproveitados para pesquisar com mais eficiência esse enorme espaço de design.
A base de código do Ginkgo contém 3,4 bilhões de sequências genéticas únicas extraídas de todos os bancos de dados públicos e 440 milhões de sequências proprietárias que eles adquiriram. Acredita-se que o Zymergen (ZY) tenha uma base de código maior e mais diversa do que o Ginkgo, embora dados comparáveis sobre isso sejam escassos. Acredita-se também que a base de código seja em grande parte sequências sem dados funcionais, o que significa que, para a maioria das sequências, não está claro qual proteína ela codifica, se houver. Uma sequência de DNA sozinha geralmente é insuficiente para fazer previsões definitivas das características de um organismo, já que o DNA não dita de forma determinística a função. Em cada estágio do dogma central da biologia existem processos complexos que não são totalmente compreendidos, como splicing alternativo, modificações pós-traducionais e localização subcelular.
Idealmente, as empresas de biologia sintética seriam agnósticas quanto à cepa, mas isso é difícil na prática, pois a transferência de ferramentas entre cepas não é direta. A familiaridade do Ginkgo com uma variedade de hosts é frequentemente apontada como um de seus pontos fortes. A levedura é provavelmente o organismo mais comumente usado para os projetos de engenharia de cepas do Ginkgo, mas bactérias, fungos e células de mamíferos também têm sido usadas. A levedura é bem compreendida, relativamente fácil de manipular e modificações pós-traducionais são possíveis. A Ginkgo desenvolveu novos promotores sintéticos (sequências que ativam a expressão de um gene de interesse) que permitem aumentar a produção de proteínas na levedura. Eles testaram milhares de designs para selecionar um pequeno número de promotores com alto desempenho que podem ser usados em qualquer programa de produção de proteína em levedura.
A longo prazo, uma melhor compreensão das células pode levar a um design racional. Os mecanismos de física para células estão melhorando, o que está ajudando a melhorar a compreensão das células. Avanços contínuos em aprendizado de máquina, simulação molecular e outras técnicas computacionais também podem melhorar a capacidade de programar células e a Ginkgo's Foundry está posicionada para construir os conjuntos de dados necessários para tal abordagem computacional. As abordagens computacionais reduziriam a carga experimental no futuro, diminuindo ainda mais os custos e liberando a capacidade da Foundry para trabalhar em desafios de engenharia de células cada vez mais complexos.
O modelo de negócios da Ginkgo é baseado na crença de que os dados coletados de programas anteriores fornecerão uma vantagem competitiva, mas a vantagem competitiva fornecida pelos dados geralmente é mal compreendida. Dependendo do aplicativo, novos dados podem continuar a melhorar o desempenho, mesmo em grande escala. Em outros aplicativos, o desempenho pode começar a atingir o pico após a coleta de um volume relativamente pequeno de dados. Para a biologia sintética, essa dinâmica não é clara, mas, devido ao tamanho do espaço de pesquisa, é provável que os dados continuem a gerar melhorias de desempenho, mesmo em grande escala. Essa dinâmica também dependerá fortemente das ferramentas disponíveis para coletar e analisar dados. Melhorias exponenciais em ferramentas e um declínio correspondente nos custos tornam mais fácil para os novos entrantes escalar até o tamanho do Ginkgo.
O principal diferencial do Ginkgo deve ser sua capacidade de projetar novas vias metabólicas, que abrem opções de design. Sua capacidade de fazer isso efetivamente ainda não está clara neste estágio. Por exemplo, eles mostraram que podem projetar um novo caminho em canabinóides que evita o IP existente, mas isso não parece ter sido comercialmente viável, já que a Cronos (CRON) licenciou recentemente o IP da Aurora Cannabis (ACB). Em comparação, a Amyris utilizou o mesmo caminho protegido pelo IP da Aurora, mas afirma ter conseguido uma solução alternativa com base em um detalhe técnico que oferece liberdade de operação.
Aumento de escala
Aumento de escala continua sendo o aspecto mais difícil da biologia sintética por vários motivos, incluindo um gargalo de capacidade iminente. A decisão da Gingko de evitar a produção comercial pode ser problemática, pois oferece aos concorrentes uma fonte potencial de vantagem. Isso também pode significar que o Ginkgo escolhe visar principalmente produtos de maior valor agregado, onde o aumento de escala é menos preocupante (por exemplo, produtos farmacêuticos).
Embora a Ginkgo tenha optado por não se envolver diretamente na expansão, eles introduziram medidas para garantir que seus programas possam ser executados em escala. Esta é uma área em que o uso de royalties ou patrimônio líquido é importante para garantir que os incentivos da Ginkgo e de seus clientes estejam alinhados. A Gingko construiu relacionamentos com várias organizações líderes de fabricação por contrato e demonstrou que pode transferir protocolos desenvolvidos em laboratório para escala comercial (tanques de fermentação de mais de 50.000 L) com desempenho previsível. A Ginkgo também possui uma equipe de implantação interna dedicada a dar suporte à expansão das operações do cliente. Ginkgo compartilhou um exemplo em que o volume de fermentação de 250 mL foi efetivamente traduzido em escala piloto e comercial.
Simplesmente alcançar escala comercial é insuficiente. Se várias empresas estiverem produzindo a mesma molécula, o produtor de menor custo colherá a maior parte dos benefícios. A engenharia de cepa verticalmente integrada e a fermentação comercial oferecem a oportunidade de reduzir os custos por meio da otimização de variáveis como condições de fermentação, desempenho da cepa em escala, projeto da instalação de fermentação, processamento a jusante e valorização de resíduos.
Conclusão
O Ginkgo tem atualmente a plataforma líder em biologia sintética, mas sua vantagem sobre os concorrentes não é clara. Um ex-executivo da Ginkgo afirmou que metade de seus projetos falha no front-end e a outra metade na fermentação/aumento de escala (programas anteriores atingiram a produção comercial, o que significa que isso é uma hipérbole). Muitos concorrentes com muito menos recursos demonstraram a capacidade de comercializar produtos com sucesso e a baixa taxa de sucesso anterior do Ginkgo provavelmente fala mais sobre o tipo de projetos que eles assumiram do que os recursos de sua plataforma. A falha durante a engenharia de cepa é mais provável se a molécula alvo ou via metabólica for complexa. Nesses tipos de casos, mesmo se a engenharia de cepas for bem-sucedida, só será possível fabricar a molécula alvo em quantidades vestigiais.
Embora a Gingko tenha um tremendo potencial, ela ainda enfrenta uma série de obstáculos, como transferência de produção, aumento da escala de produção, concentração de receita de partes relacionadas, incerteza do modelo de negócios e possíveis gargalos de fabricação. Mesmo que o Ginkgo se torne a plataforma dominante no setor, eles podem não conseguir traduzir isso em valor significativo para os acionistas. O modelo de negócios da Ginkgo costuma ser considerado o atributo mais atraente da empresa, mas buscar uma estratégia horizontal em um setor nascente provavelmente não faz sentido. Esta é uma questão que não é bem compreendida e que abordarei em um artigo separado.
