Ginkgo Bioworks (NYSE : ADN) est une société de biologie synthétique de premier plan qui est devenue publique via un SPAC en 2021. Une grande quantité de battage médiatique a entouré Ginkgo et ils ont réussi à attraper la fin d'une introduction en bourse brûlante marché, leur assurant une capitalisation boursière relativement importante malgré leurs modestes réalisations. Même après une baisse de plus de 80 % du cours de l'action, l'action reste hautement spéculative et pourrait encore baisser en cas de faiblesse du marché ou si l'entreprise trébuche.
Ginkgo Bioworks
Ginkgo vise à rendre la biologie plus facile à concevoir avec une plate-forme horizontale qui, selon eux, rendra éventuellement la biologie programmable d'une manière analogue aux ordinateurs. La conviction que la biologie est un code est au cœur de Ginkgo et de son modèle commercial, qui vise à faire de Ginkgo l'AWS ou la boutique d'applications de la biologie.
D'emblée, il convient de préciser que l'analogie du code ADN n'est pas nécessairement exacte ni même utile. Même s'il s'agissait d'une analogie exacte, il n'est pas certain que l'ADN soit suffisamment bien compris pour être traité comme un code déterministe. Les xénobots ne sont qu'un exemple de la complexité de la biologie et de la façon dont l'ADN n'est qu'un déterminant de la fonction. Le génome détermine le matériel dont disposent les cellules (protéines, composants de signalisation, composants de calcul), mais les stimuli peuvent modifier le comportement des cellules. La structure et la fonction sont régies par une sorte de logiciel largement basé sur la bioélectricité développementale. Par exemple, en modifiant les schémas électriques dans les tissus des vers plats, le ver plat peut être coupé en deux et repoussera une deuxième tête plutôt qu'une queue, le tout sans modifier l'ADN. De même, après qu'une salamandre a perdu un membre, les cellules travaillent ensemble pour faire repousser le membre. Ce type de comportement complexe au niveau du système est encore mal compris.
La biologie de synthèse utilisant des levures et d'autres hôtes standards implique deux phases :
Ginkgo a créé une plate-forme horizontale pour programmer des cellules à travers les organismes et met cette plate-forme à la disposition des clients qui souhaitent programmer des cellules pour des applications dans l'alimentation, la médecine, les cosmétiques, l'agriculture, etc. Ginkgo a choisi de se concentrer uniquement sur ses compétences de base ( découverte et ingénierie), motivés par la conviction que c'est là que la biologie synthétique crée de la valeur, plutôt qu'en aval. Ils ont dépensé près d'un demi-milliard de dollars pour construire des laboratoires hautement automatisés avec des outils de diagnostic avancés qui peuvent être utilisés pour concevoir, construire et tester des gènes qui sont ajoutés à des micro-organismes ou à d'autres cellules. Ginkgo prétend être capable de créer 50 000 cellules génétiquement modifiées différentes par jour, le principal résultat de la fonderie étant des organismes qui convertissent efficacement la matière première en une molécule souhaitée.
À la fin d'un programme, les clients reçoivent l'organisme modifié ainsi qu'un plan de fabrication et de traitement en aval. Bien que cela soulève des questions sur la performance initiale des souches à grande échelle, sur l'assistance continue que Ginkgo fournit aux clients pour les aider à continuer à réduire les coûts de production et sur ce qui se passe en cas de problèmes de fabrication.
Ginkgo's Foundry permet d'importantes économies d'échelle, avec une production multipliée par trois par an depuis 2015 et un coût moyen par unité d'exploitation en baisse d'environ 50 % par an. Ces économies de coûts sont répercutées sur les clients dans le but de stimuler la demande.
Les économies d'échelle sont essentielles aux ambitions de Ginkgo de développer la plate-forme horizontale dominante du secteur. Les économies d'échelle se réfèrent non seulement au coût, mais aussi aux capacités de la plate-forme. Si la proposition de valeur de Ginkgo finit simplement par être qu'ils peuvent concevoir des organismes à un coût inférieur à celui de leurs concurrents, leur plate-forme captera peu de la valeur qu'elle crée. Les clients ne donneront pas de grandes parts de valeur en aval simplement pour réduire légèrement les coûts de R&D, en particulier s'ils s'attendent à une grande quantité de revenus du produit. Pour concrétiser sa vision, Ginkgo doit être en mesure de fournir des services de R&D qui dépassent les capacités des concurrents.
Foundry
Ginkgo's Foundry est un grand laboratoire de biologie efficace qui utilise largement l'automatisation et les flux de travail propriétaires. Il est associé à la base de code de Ginkgo pour améliorer la productivité des cellules de programmation des scientifiques. Les fonctions exécutées dans la fonderie comprennent l'ingénierie des organismes, la conception, la synthèse et l'assemblage de l'ADN, l'ingénierie du génome, l'ingénierie et la caractérisation des protéines, la transformation et la transfection, le séquençage de nouvelle génération, le développement d'essais, le criblage à très haut débit, la chimie analytique, la chimie synthétique, l'évolution dirigée et fermentation.
La création d'une molécule est un processus en plusieurs étapes, chaque étape nécessitant une enzyme. Les entreprises de biologie synthétique doivent optimiser l'ensemble du parcours et s'il y a un problème avec l'une des étapes, corrigez-le. Cela signifie que les entreprises de biologie synthétique tentent d'optimiser sur un vaste espace de recherche, faisant de l'apprentissage automatique et des opérations de laboratoire à haut débit et à faible coût une nécessité. Les molécules ne sont pas toujours l'objectif d'un programme, mais Ginkgo vise également la production d'organismes, comme dans leur programme de fixation de l'azote.
La réduction des dépenses de laboratoire est au cœur de l'activité de Ginkgo et est obtenue grâce à l'automatisation, au traitement parallèle et à la miniaturisation. Grâce à ces types de mesures, ainsi qu'à une empreinte accrue, Ginkgo a pu faire évoluer ses opérations de laboratoire par des ordres de grandeur au cours de la dernière décennie.
Ginkgo a observé que la capacité de fonderie, telle que déterminée par le nombre de tests de contrainte, a historiquement augmenté de 3 à 4 fois par an grâce à une combinaison d'empreinte et de productivité accrues. À l'avenir, Ginkgo prévoit d'augmenter son empreinte physique de 25 à 30 % par an entre 2021 et 2025 et d'améliorer sa productivité grâce à :
Grâce aux améliorations de la technologie et des processus, ainsi qu'à l'échelle croissante, Ginkgo estime que ses coûts de fonderie sont désormais plusieurs fois inférieurs au statu quo (travail manuel en laboratoire), un avantage qui ne fera que croître avec le temps.
Parallélisation : de nombreux outils biotechnologiques placent les opérations en parallèle pour augmenter le débit. C'est le principal par lequel le coût de la synthèse et du séquençage de l'ADN a été réduit de façon si spectaculaire. La parallélisation des opérations est également utilisée dans l'édition et le criblage de gènes.
Automatisation : l'automatisation est utilisée pour minimiser la main-d'œuvre dans des tâches telles que la manipulation de liquides. Ginkgo utilise à la fois des techniques de manipulation de liquides prêtes à l'emploi et exclusives. Par exemple, les fonderies transfèrent des quantités infimes de réactifs liquides sous pression positive à l'aide de vannes rotatives. Ginkgo utilise également une technologie d'automatisation qu'il a co-développée avec Transcriptic (maintenant Strateos). L'importance de la robotique est probablement surestimée. Des configurations similaires peuvent être trouvées dans de nombreuses usines de fabrication dans le monde et l'utilisation de la robotique ne conduira pas nécessairement à un avantage concurrentiel, en particulier si les concurrents ont accès aux mêmes capacités.
Miniaturisation : les coûts sont également réduits grâce à la miniaturisation, comme la conduite de la fermentation dans des puits sur une plaque, puis l'augmentation de la production de cellules plus prometteuses. Augmenter le nombre de puits sur une plaque est alors un moyen simple d'augmenter le débit. La norme de l'industrie était de 96 échantillons, mais Ginkgo est passé à des plaques de 384 puis 1 536 puits. Il y a encore des gains potentiellement importants à réaliser grâce à la miniaturisation, qui, poussée à l'extrême, pourrait impliquer la manipulation et la surveillance de cellules individuelles.
Ginkgo n'est pas le seul à poursuivre ce type d'initiatives, des sociétés comme Amyris (AMRS) et Intrexon travaillent sur la biologie synthétique à haut débit depuis de nombreuses années. Ce qui différencie Gingko, c'est la mesure dans laquelle ils recherchent l'échelle, la parallélisation, la miniaturisation et l'automatisation. Le degré de différenciation n'est cependant pas clair, étant donné que bon nombre de leurs capacités proviennent de fournisseurs tiers.
Fournisseurs tiers
La synthèse d'ADN fait partie intégrante de la biologie synthétique et bien que Ginkgo s'appuie largement sur Twist Bioscience (TWST), ils ont également acquis des capacités de synthèse via Gen9 en 2017. L'IP de Gen9 permet à Ginkgo de synthétiser de grandes constructions génétiques (> 10 kb) qui contiennent de nombreux gènes, jusqu'à des voies métaboliques entières. En comparaison, des entreprises comme Twist synthétisent de l'ADN jusqu'à environ 300 b de longueur. Si des morceaux d'ADN plus longs sont souhaités, ils doivent être cousus ensemble, un processus qui prend du temps et qui peut introduire des erreurs. Ginkgo peut synthétiser directement de grandes constructions rapidement et selon leurs spécifications exactes, mais on ne sait pas à quel point cela est compétitif en termes de coût. Compte tenu du montant dépensé par Ginkgo avec Twist, il est probable que la grande majorité de leurs besoins en ADN soient satisfaits en externe. Twist est étroitement intégré à Ginkgo pour répondre à leurs exigences de volume et de délai d'exécution et est un leader en matière de coût.
Les fermenteurs et les manipulateurs de liquides automatisés sont généralement fournis par Sartorius et Hamilton, respectivement.
Ginkgo a développé des tests fonctionnels personnalisés pour la caractérisation cellulaire en collaboration avec Berkeley Lights (BLI). La plate-forme de Berkeley Lights utilise les fluctuations d'un champ électrique pour déplacer des cellules individuelles. Les actions de Berkeley Lights ont été sous pression au cours des 12 derniers mois en raison d'une combinaison de problèmes d'évaluation, de performances financières relativement médiocres et de questions concernant l'adéquation du marché des produits. La technologie dans l'espace de criblage à haut débit continue d'évoluer rapidement et il n'est pas clair quelle technologie deviendra finalement dominante.
Les technologies de dépistage peuvent être classées en fonction du débit et de la qualité des mesures/du contenu de l'information. L'augmentation du débit se fait souvent au détriment de la qualité des mesures et du contenu des informations. Amyris utilise actuellement les technologies en marron de la Figure 6 et explore les technologies en bleu. Par rapport à la technologie de Berkeley Lights, la microfluidique à base de gouttelettes pourrait potentiellement offrir un débit nettement supérieur et Echo-MS et Rapid-Fire MS pourraient offrir un débit similaire avec une qualité de mesure supérieure.
Au fur et à mesure que les capacités de ces types de technologies s'améliorent, la capacité des sociétés de biologie synthétique à produire rapidement des organismes capables de fabriquer à grande échelle des molécules cibles de manière rentable s'améliorera également.
Un autre différenciateur pour Ginkgo est leur utilisation intensive des technologies de séquençage à lecture longue de Pacific Biosciences (PACB) et d'Oxford Nanopore (OTC : ONTTF). Les bases de données open source consistent principalement en des données de séquençage à lecture courte, mais de nombreux génomes microbiens (par exemple, les bactéries) sont très répétitifs, ce qui les rend difficiles à analyser avec un séquençage à lecture courte. L'utilisation du séquençage à lecture longue permet à Ginkgo de générer des assemblages génomiques de meilleure qualité. La précision de PacBio peut être mise à profit pour reconstruire fidèlement les génomes diploïdes (par exemple, les mammifères), capturer les mutations à ultra-basse fréquence et séquencer des allèles complexes. Les plates-formes de séquençage à lecture longue sont également aptes à analyser les isoformes de gènes. De plus, la technologie d'Oxford Nanopore est efficace pour capturer des informations épigénétiques et lier le comportement d'éléments régulateurs tels que les amplificateurs et les promoteurs distaux.
Codebase
La base de code de Ginkgo se compose de morceaux réutilisables de code génétique et de lignées cellulaires modifiées, dont Ginkgo s'attend à ce que Ginkgo s'attende à améliorer les performances au fil du temps. La biologie offre un vaste espace de recherche encore largement inexploré, en particulier à l'échelle du génome, ce qui rend les données incrémentielles précieuses. L'apprentissage automatique et l'expérience passée peuvent être exploités pour rechercher plus efficacement cet immense espace de conception.
La base de code de Ginkgo contient 3,4 milliards de séquences de gènes uniques extraites de toutes les bases de données publiques et 440 millions de séquences propriétaires qu'ils ont acquises. On pense que Zymergen (ZY) a une base de code plus large et plus diversifiée que Ginkgo, bien que des données comparables à ce sujet soient rares. On pense également que la base de code est en grande partie constituée de séquences sans données fonctionnelles, ce qui signifie que pour la plupart des séquences, il n'est pas clair pour quelle protéine, le cas échéant, elle code. Une séquence d'ADN seule est généralement insuffisante pour faire des prédictions définitives des traits d'un organisme, car l'ADN ne dicte pas de manière déterministe la fonction. À chaque étape du dogme central de la biologie, il existe des processus complexes qui ne sont pas entièrement compris, comme l'épissage alternatif, les modifications post-traductionnelles et la localisation subcellulaire.
Idéalement, les entreprises de biologie synthétique seraient indépendantes des souches, mais cela est difficile dans la pratique car le transfert d'outils entre les souches n'est pas simple. La familiarité de Ginkgo avec une gamme d'hôtes est souvent présentée comme l'une de leurs forces. La levure est probablement l'organisme le plus couramment utilisé pour les projets d'ingénierie des souches de Ginkgo, mais des bactéries, des champignons et des cellules de mammifères ont également été utilisés. La levure est bien comprise, relativement facile à manipuler et des modifications post-traductionnelles sont possibles. Ginkgo a développé de nouveaux promoteurs synthétiques (séquences qui activent l'expression d'un gène d'intérêt) qui leur permettent d'augmenter la production de protéines dans la levure. Ils ont testé des milliers de conceptions pour sélectionner un petit nombre de promoteurs performants pouvant être utilisés dans n'importe quel programme produisant une protéine dans la levure.
À long terme, une meilleure compréhension des cellules pourrait conduire à une conception rationnelle. Les moteurs physiques pour les cellules s'améliorent, ce qui contribue à améliorer la compréhension des cellules. Les progrès continus de l'apprentissage automatique, de la simulation moléculaire et d'autres techniques informatiques pourraient également améliorer la capacité de programmer les cellules et Ginkgo's Foundry est en mesure de créer les ensembles de données nécessaires à une telle approche informatique. Les approches informatiques réduiraient la charge expérimentale à l'avenir, réduiraient davantage les coûts et libéreraient la capacité de Foundry pour travailler sur des défis d'ingénierie cellulaire de plus en plus complexes.
Le modèle commercial de Ginkgo repose sur la conviction que les données collectées lors de programmes antérieurs fourniront un avantage concurrentiel, mais l'avantage concurrentiel fourni par les données est souvent mal compris. Selon l'application, de nouvelles données peuvent continuer à améliorer les performances, même à grande échelle. Dans d'autres applications, les performances peuvent commencer à culminer après la collecte d'un volume relativement faible de données. Pour la biologie synthétique, ces dynamiques ne sont pas claires, mais étant donné la taille de l'espace de recherche, il est probable que les données continueront d'améliorer les performances, même à grande échelle. Cette dynamique sera également fortement dépendante des outils disponibles pour collecter et analyser les données. L'amélioration exponentielle des outils et la baisse correspondante des coûts permettent aux nouveaux entrants de passer plus facilement à la taille de Ginkgo.
Le principal différenciateur du Ginkgo devrait être sa capacité à concevoir de nouvelles voies métaboliques, qui ouvrent des options de conception. Leur capacité à le faire efficacement reste cependant incertaine à ce stade. Par exemple, ils ont montré qu'ils pouvaient concevoir une nouvelle voie dans les cannabinoïdes qui évite la propriété intellectuelle existante, mais cela ne semble pas avoir été commercialement viable car Cronos (CRON) a récemment obtenu une licence IP d'Aurora Cannabis (ACB). En comparaison, Amyris a utilisé la même voie protégée par la propriété intellectuelle d'Aurora, mais affirme avoir trouvé une solution de contournement basée sur une technicité qui offre la liberté d'opérer.
Mise à l'échelle
La mise à l'échelle reste l'aspect le plus difficile de la biologie synthétique pour un certain nombre de raisons, notamment un goulot d'étranglement de capacité imminent. La décision de Gingko d'éviter la production commerciale pourrait être problématique car elle offre aux concurrents une source potentielle d'avantage. Cela peut également signifier que Ginkgo choisit de cibler principalement des produits à plus forte valeur ajoutée où la mise à l'échelle est moins préoccupante (par exemple, l'industrie pharmaceutique).
Bien que Ginkgo ait choisi de ne pas s'impliquer directement dans la mise à l'échelle, ils ont introduit des mesures pour s'assurer que leurs programmes peuvent être exécutés à grande échelle. C'est un domaine où l'utilisation de redevances ou de capitaux propres est importante pour s'assurer que les incitations de Ginkgo et de leurs clients sont alignées. Gingko a établi des relations avec un certain nombre d'organisations de fabrication sous contrat de premier plan et a démontré qu'elles peuvent transférer des protocoles développés en laboratoire à l'échelle commerciale (cuves de fermentation de plus de 50 000 L) avec des performances prévisibles. Ginkgo dispose également d'une équipe de déploiement interne dédiée à la prise en charge de la mise à l'échelle des opérations des clients. Ginkgo a partagé un exemple dans lequel un volume de fermentation de 250 ml a été efficacement traduit à l'échelle pilote et commerciale.
Il ne suffit cependant pas d'atteindre une échelle commerciale. Si plusieurs entreprises produisent la même molécule, le producteur le moins cher récoltera la plupart des bénéfices. L'ingénierie des souches et la fermentation commerciale intégrées verticalement offrent la possibilité de réduire les coûts grâce à l'optimisation de variables telles que les conditions de fermentation, les performances des souches à grande échelle, la conception des installations de fermentation, le traitement en aval et la valorisation des déchets.
Conclusion
Ginkgo possède actuellement la principale plate-forme de biologie synthétique, mais son avantage sur ses concurrents n'est pas clair. Un ancien dirigeant de Ginkgo aurait déclaré que la moitié de leurs projets échouent au début et l'autre moitié à la fermentation/à l'échelle (les programmes antérieurs ont atteint la production commerciale, ce qui signifie qu'il s'agit d'une hyperbole). De nombreux concurrents disposant de beaucoup moins de ressources ont montré leur capacité à commercialiser avec succès des produits et le faible taux de réussite passé de Ginkgo parle probablement davantage du type de projets qu'ils ont entrepris que des capacités de leur plate-forme. L'échec lors de l'ingénierie des souches est plus probable si la molécule cible ou la voie métabolique est complexe. Dans ces types de cas, même si l'ingénierie des souches réussit, il n'est peut-être possible de fabriquer la molécule cible qu'en quantités infimes.
Bien que Gingko ait un énorme potentiel, il reste confronté à un certain nombre d'obstacles, tels que le transfert de fabrication, l'intensification de la production, la concentration des revenus des parties liées, l'incertitude du modèle commercial et les goulots d'étranglement potentiels de la fabrication. Même si Ginkgo devient la plate-forme dominante du secteur, ils ne seront peut-être pas en mesure de traduire cela en une valeur actionnariale significative. Le modèle commercial de Ginkgo est souvent présenté comme l'attribut le plus attrayant de l'entreprise, mais poursuivre une stratégie horizontale dans une industrie naissante n'a probablement aucun sens. C'est un problème qui n'est pas bien compris et que je couvrirai dans un article séparé.
