La startup biotechnologique Septerna atterrit 100 millions de dollars pour innover sur une ancienne cible médicamenteuse-MedCity News

For scientists developing new drugs, it’s hard to go wrong targeting a family of receptors that regulate virtually every known process in human beings. Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) sont répandus dans tout le corps et, à ce jour, les recherches sur leurs effets ont produit environ 700 médicaments approuvés par la FDA. Mais cette productivité pose aussi un problème. Avec autant de molécules déjà ciblées sur ces récepteurs, il est plus difficile pour les scientifiques de trouver de nouvelles façons et de nouveaux endroits pour les attaquer.

Robert Lefkowitz, who was awarded the 2012 Nobel Prize in Chemistry for his GPCR discoveries, has developed new techniques to study these receptors and identify molecules that bind to them in ways drugs haven’t before. La recherche constitue la base de Septerna, une nouvelle société de biotechnologie basée dans le sud de San Francisco, qui a été créée jeudi et soutenue par une série de 100 millions de dollars de fonds de ronde A dirigée par Third Rock Ventures.

Y a environ 800 GPCR dans le génome humain. Les scientifiques ont commencé à les comprendre au début des années 1970. Lefkowitz, l'un des pionniers dans ce domaine, a mené des recherches sur la nature et la fonction de ces récepteurs. Lefkowitz a déclaré que les GPCR jouent un rôle énorme dans notre goût et notre odorat. Si vous prenez actuellement des médicaments pour traiter la congestion nasale hivernale, il y a de fortes chances que ce soit des médicaments contre le GPCR. Cependant, bien que les scientifiques aient trouvé des moyens d'administrer des médicaments à bon nombre de ces récepteurs, des centaines de récepteurs n'ont pas encore été verrouillés.

Lefkowitz, professeur de médecine, de biochimie et de chimie à l'Université Duke et co-fondateur de Septerna, n'a pas trouvé de nouvelle façon de donner des médicaments aux GPCR. Au lieu de cela, ses recherches se concentrent sur la recherche de nouvelles façons de les étudier. Son laboratoire Duke a développé des techniques pour isoler les récepteurs et les étudier à l'extérieur des cellules, mais cette approche imite également les processus et les environnements qu'ils rencontreront, tels que leurs interactions avec les molécules. Some of the post-doctoral researchers in Lefkowitz’s lab who helped develop these technologies tried to convince him to seek funding to start a company. Selon son propre aveu, il n'a pas accepté cette idée. En tant qu'universitaire, Lefkowitz a dit qu'il pensait qu'il valait mieux rester dans ce silo. L'appel d'un investisseur en capital-risque l'a fait changer d'avis.

Jeff Finer, troisième associé de Rock Venture et maintenant PDG de Septerna, connaissait Lefkowitz, qu'il avait rencontré il y a dix ans alors qu'il travaillait pour une autre entreprise de biotechnologie. Y a environ trois ans, Feiner a dit qu'il avait appelé des scientifiques de l'Université Duke pour savoir ce qu'il pensait du domaine du GPCR. At the time, Lefkowitz’s lab had been publishing its research while the post-docs continued to mull the idea of forming a company. L'appel de Feiner a poussé ce plan. A proposé de combiner la technologie du laboratoire Lefkowitz avec la technologie informatique pour faire avancer la découverte de médicaments. La plateforme technologique Septerna est connue sous le nom de Native Complex. En plus d'isoler les GPCR, cette technique a également criblé des bibliothèques moléculaires pour trouver des molécules qui peuvent se lier aux récepteurs.

"Sortez-le maintenant de la cellule, et nous pouvons faire beaucoup de choses qui n'étaient pas possibles auparavant", a déclaré Feiner. « Elle ouvre une boîte à outils de la technologie de découverte de médicaments qui n'était pas adaptée à cette catégorie auparavant. Nous pouvons examiner des milliards de composés et trouver lesquels adhèrent aux récepteurs de différentes manières. "

Les GPCR se lient facilement aux petites molécules, ce qui les rend très "médicamenteux". Mais les médicaments actuellement disponibles se lient à ces récepteurs à des sites de liaison connus. En termes de biotechnologie, ces sites sont verticaux. Les complexes naturels trouvent d'autres endroits sur les récepteurs où de petites molécules peuvent se lier pour donner leur effet thérapeutique. Ces sites alternatifs sont allostériques. Lefkowitz a déclaré qu'en identifiant les sites allostériques sur les GPCR, la propriété immobilière disponible pour les petites molécules devient plus grande.

L'approche de Septerna ne consiste pas seulement à trouver de nouvelles positions de liaison pour les petites molécules. Selon Lefkowitz, la perception traditionnelle des GPCR est que ces récepteurs agissent comme des interrupteurs marche/arrêt – les médicaments qui se lient à eux bloquent ou activent les récepteurs. But binding to allosteric sites offers the potential to offer a tunable effect, like adjusting a rheostat.

Finer said Septerna will use its approach to go after GPCRs that have been considered undruggable or difficult to drug. In the cases where a GPCR is already addressed by a peptide or biologic drug, the biotech may look for a way to hit that target with small molecules. Dans d'autres cas, où il existe déjà un médicament à petites molécules pour la GPCR, Septerna peut chercher un moyen de traiter la cible avec un mécanisme d'action différent. Premièrement, Septerna a cinq projets couvrant quatre domaines de traitement: Endocrinologie, système nerveux central, maladies métaboliques, inflammation. L'objectif est de permettre à trois de ces projets de produire des médicaments candidats prêts pour la première phase "d'ici quelques années", a déclaré Finer.

Y a d'autres sociétés de biotechnologie à la recherche de nouveaux médicaments GPCR. Longboard Pharmaceuticals, filiale d'Arena Pharmaceuticals, développe des médicaments GPCR pour des indications neuroscientifiques. Longboard est entré en bourse l'an dernier et a levé 80 millions de dollars. A d'abord utilisé la technologie de son cofondateur et société de logiciels de recherche pharmaceutique Schrödinger pour introduire des méthodes de calcul dans sa recherche de médicaments GPCR. En octobre de l'année dernière, la première référence a annoncé son propre financement de 100 millions de dollars américains, qui est un cycle de financement B.

Outre Third Rock, Samsara BioCapital, BVF Partners, Invus Financial Advisors, Catalio Capital Management, Casdin Capital et Logos Capital ont été parmi les autres investisseurs du cycle Septerna A. Finer a reconnu que la taille du financement de Septerna dépassait la taille du financement typique de la ronde A d'une troisième entreprise soutenue par le rock. But he noted that the startup’s pipeline is more advanced, and the company will be working on multiple programs in parallel. Pour soutenir ces projets, Septerna augmentera ses effectifs, qui vont plus que doubler pour les projets plus sophistiqués, pour atteindre 40 à 50 employés cette année.

"Bien qu'il s'agisse d'une série A, nous pensons que c'est le bon financement qui nous permettra de faire avancer toutes les parties de notre pipeline", a déclaré Feiner. « Nous avons tellement de grandes opportunités que nous ne voulons en laisser aucune derrière nous. »

Photo by Septerna