Ginkgo Bioworks (NYSE:DNA) on johtava synteettisen biologian yritys, joka listautui SPAC:n kautta vuonna 2021. Ginkgoa on ympäröinyt suuri määrä hypetystä, ja he onnistuivat saamaan kiinni kuuman listautumisannin loppupäästä. markkinoilla, mikä tarjoaa niille suhteellisen suuren markkina-arvon vaatimattomista saavutuksistaan huolimatta. Jopa 80 %+ osakekurssin laskun jälkeen osakkeet ovat edelleen erittäin spekulatiivisia ja voivat laskea edelleen markkinoiden heikkouden tai yrityksen kompastumisen seurauksena.
Ginkgo Bioworks
Ginkgo pyrkii helpottamaan biologian suunnittelua horisontaalisella alustalla, jonka he uskovat tekevän biologiasta lopulta ohjelmoitavan tietokoneita vastaavalla tavalla. Uskomus, että biologia on koodia, on Ginkgon ja heidän liiketoimintamallinsa ytimessä, jonka tavoitteena on tehdä Ginkgosta biologian AWS tai sovelluskauppa.
Aluksi on todettava, että DNA on koodianalogia ei välttämättä ole tarkkaa tai edes hyödyllistä. Vaikka se olisikin tarkka analogia, ei ole selvää, että DNA on lähellä tarpeeksi hyvin ymmärrettävää, jotta sitä voitaisiin käsitellä deterministisenä koodina. Ksenobotit ovat vain yksi esimerkki siitä, kuinka monimutkaista biologia on ja kuinka DNA on vain yksi toiminnan määrääjä. Genomi määrittää solujen laitteiston (proteiinit, signaalikomponentit, laskennalliset komponentit), mutta ärsykkeet voivat muuttaa solujen käyttäytymistä. Rakennetta ja toimintaa ohjaa eräänlainen ohjelmisto, joka perustuu pitkälti kehitykselliseen biosähköön. Esimerkiksi muuttamalla sähköisiä kuvioita latomatojen kudoksessa, litteämato voidaan leikata kahtia ja se kasvattaa uudelleen toisen pään hännän sijaan, kaikki muuttamatta DNA:ta. Vastaavasti, kun salamanteri menettää raajan, solut toimivat yhdessä kasvattaakseen raajan. Tämän tyyppinen monimutkainen järjestelmätason käyttäytyminen on edelleen huonosti ymmärretty.
Synteettinen biologia, jossa käytetään hiivaa ja muita vakioisäntiä, sisältää kaksi vaihetta:
Ginkgo on luonut horisontaalisen alustan solujen ohjelmointia varten eri organismien välillä ja tarjoaa tämän alustan asiakkaille, jotka haluavat ohjelmoida soluja sovelluksiin elintarvikkeissa, lääketieteessä, kosmetiikassa, maataloudessa jne. Ginkgo on päättänyt keskittyä vain ydinosaamiseensa ( löytö ja suunnittelu), johtuen uskomuksesta, että synteettinen biologia luo arvoa juuri täällä, ei myöhempään suuntaan. He ovat käyttäneet lähes puoli miljardia dollaria rakentaakseen pitkälle automatisoituja laboratorioita, joissa on kehittyneitä diagnostiikkatyökaluja, joita voidaan käyttää mikro-organismeihin tai muihin soluihin lisättyjen geenien suunnitteluun, rakentamiseen ja testaamiseen. Ginkgo väittää pystyvänsä luomaan 50 000 erilaista geneettisesti muunnettua solua päivässä, ja Valimon ensisijainen tuotos on organismeja, jotka muuntavat raaka-aineen tehokkaasti halutuksi molekyyliksi.
Ohjelman lopussa asiakkaat saavat suunnitellun organismin sekä suunnitelman valmistusta ja jatkokäsittelyä varten. Vaikka tämä herättää kysymyksiä siitä, kuinka hyvin kannat alun perin toimivat mittakaavassa, kuinka paljon Ginkgo tarjoaa asiakkailleen jatkuvaa apua auttaakseen heitä jatkamaan tuotantokustannusten alentamista ja mitä tapahtuu, jos valmistuksessa ilmenee ongelmia.
Ginkgo's Foundry tarjoaa merkittäviä mittakaavaetuja, sillä tuotantoa on skaalattu kolme kertaa vuodessa vuodesta 2015 lähtien ja keskimääräiset toimintayksikkökustannukset ovat laskeneet noin 50 % vuodessa. Nämä kustannussäästöt siirretään asiakkaille kysynnän piristämiseksi.
Mittakaavaedut ovat välttämättömiä Ginkgon pyrkimyksille kehittää alan hallitseva horisontaalinen alusta. Mittakaavaedut eivät tarkoita vain kustannuksia, vaan myös alustan ominaisuuksia. Jos Ginkgon arvoehdotus päätyy yksinkertaisesti siihen, että he voivat suunnitella organismeja halvemmalla kuin kilpailijat, heidän alustansa kaappaa vain vähän sen luomasta arvosta. Asiakkaat eivät luovuta suuria osuuksia loppupään arvosta vain alentaakseen T&K-kustannuksia hieman, varsinkin jos he odottavat suurta tuotetuloa. Visionsa toteuttamiseksi Ginkgon on kyettävä suorittamaan tuotekehityspalveluita, jotka ylittävät kilpailijoiden kyvyt.
Valimo
Ginkgo's Foundry on suuri ja tehokas biologian laboratorio, joka hyödyntää laajasti automaatiota ja omia työnkulkuja. Se on yhdistetty Ginkgo's Codebasen kanssa parantamaan soluja ohjelmoivien tutkijoiden tuottavuutta. Valimossa suoritettuja toimintoja ovat muun muassa organismien suunnittelu, suunnittelu, DNA-synteesi ja kokoonpano, genomitekniikka, proteiinien muokkaus ja karakterisointi, transformaatio ja transfektio, seuraavan sukupolven sekvensointi, määrityskehitys, erittäin korkean suorituskyvyn seulonta, analyyttinen kemia, synteettinen kemia, suunnattu evoluutio ja käyminen.
Molekyylin luominen on monivaiheinen prosessi, jossa jokainen vaihe vaatii entsyymiä. Synteettisen biologian yritysten on optimoitava koko reitti, ja jos jossakin vaiheessa on ongelma, korjaa se. Tämä tarkoittaa, että synteettisen biologian yritykset yrittävät optimoida valtavan hakualueen, mikä tekee koneoppimisesta ja korkean suorituskyvyn / halvan laboratoriotoiminnan välttämättömyyden. Molekyylit eivät aina ole ohjelman tavoitteena, vaikka Ginkgo on myös suunnattu organismien tuotantoon, kuten typensidontaohjelmassaan.
Laboratoriokulujen vähentäminen on Ginkgon liiketoiminnan ydin, ja se saavutetaan automatisoinnin, rinnakkaiskäsittelyn ja miniatyrisoinnin avulla. Tällaisten toimenpiteiden ja lisääntyneen jalanjäljen ansiosta Ginkgo on pystynyt skaalaamaan laboratoriotoimintaansa suuruusluokilla viimeisen vuosikymmenen aikana.
Ginkgo on havainnut, että venytystestien lukumäärän perusteella määritetty valimokapasiteetti on historiallisesti kasvanut 3–4 kertaa vuodessa lisääntyneen jalanjäljen ja tuottavuuden yhdistelmän ansiosta. Jatkossa Ginkgo aikoo kasvattaa fyysistä jalanjälkeään 25-30 % vuosittain vuosina 2021-2025 ja parantaa tuottavuuttaan seuraavilla tavoilla:
Teknologian ja prosessien parannusten sekä laajenevan mittakaavan ansiosta Ginkgo uskoo, että heidän valimokustannukset ovat nyt useita kertoja alhaisemmat kuin status quo (manuaalinen laboratoriotyö), mikä on etu, joka vain kasvaa ajan myötä.
Rinnakkaistaminen – Monet biotekniikan työkalut sijoittavat toiminnot rinnakkain suorituskyvyn lisäämiseksi. Tämä on periaate, jolla DNA-synteesin ja sekvensoinnin kustannuksia on vähennetty niin dramaattisesti. Toiminnan rinnakkaisuutta hyödynnetään myös geenien muokkauksessa ja seulonnassa.
Automaatio – Automatisointia käytetään työvoiman minimoimiseen sellaisissa tehtävissä kuin nesteenkäsittely. Ginkgo käyttää sekä valmiita että patentoituja nesteenkäsittelytekniikoita. Esimerkiksi valimot siirtävät pieniä määriä nestemäisiä reagensseja positiivisessa paineessa pyörivien venttiilien avulla. Ginkgo käyttää myös automaatiotekniikkaa, jonka se on kehittänyt yhdessä Transcripticin (nykyisin Strateosin) kanssa. Robotiikan merkitys on luultavasti kuitenkin yliarvioitu. Samanlaisia kokoonpanoja löytyy monista tuotantolaitoksista maailmanlaajuisesti, eikä robotiikan käyttö välttämättä johda kilpailuetuihin, varsinkaan jos kilpailijoilla on käytössään samat ominaisuudet.
Pienentäminen – Kustannuksia pienennetään myös miniatyrisoinnilla, kuten fermentoinnin suorittaminen levyn kaivoissa ja lupaavien solujen tuotannon lisääminen. Kuoppien määrän lisääminen levyllä on sitten yksinkertainen tapa lisätä läpimenoa. Alan standardi oli 96 näytettä, mutta Ginkgo siirtyi 384 ja sitten 1 536 kuoppalevyyn. Miniatyrisoinnilla on vielä mahdollista saavuttaa suuria hyötyjä, jotka äärimmäisyyksiin voivat sisältää yksittäisten solujen manipuloinnin ja valvonnan.
Ginkgo ei kuitenkaan ole yksin tämäntyyppisten aloitteiden toteuttajana, vaan yritykset, kuten Amyris (AMRS) ja Intrexon, ovat työskennelleet korkean suorituskyvyn synteettisen biologian parissa useiden vuosien ajan. Gingkon erottaa se, missä määrin ne tavoittelevat mittakaavaa, rinnakkaisua, miniatyrisointia ja automaatiota. Se, missä määrin ne eroavat toisistaan, ei kuitenkaan ole selvää, koska monet niiden ominaisuuksista tulevat kolmansien osapuolien toimittajilta.
Kolmannen osapuolen toimittajat
DNA-synteesi on olennainen osa synteettistä biologiaa, ja vaikka Ginkgo luottaa suurelta osin Twist Bioscienceen (TWST), he hankkivat myös synteesiominaisuudet Gen9:n kautta vuonna 2017. Gen9:n IP mahdollistaa Ginkgon syntetisoivat suuria (> 10 kb) geneettisiä rakenteita, jotka sisältävät monia geenejä, jopa kokonaisia aineenvaihduntareittejä. Vertailun vuoksi Twistin kaltaiset yritykset syntetisoivat DNA:ta jopa noin 300 b:n pituiseksi. Jos halutaan pidempiä DNA-kappaleita, ne on ommeltava yhteen, mikä on aikaa vievä prosessi, joka voi aiheuttaa virheitä. Ginkgo pystyy syntetisoimaan suoraan suuria rakenteita nopeasti ja niiden täsmällisten vaatimusten mukaisesti, mutta on epäselvää, kuinka kilpailukykyinen tämä on. Kun otetaan huomioon, kuinka paljon Ginkgo viettää rahaa Twistin kanssa, on todennäköistä, että suurin osa heidän DNA-vaatimuksistaan täytetään ulkoisesti. Twist on tiiviisti integroitu Ginkgoon täyttääkseen niiden volyymi- ja läpimenovaatimukset, ja se on kustannusjohtaja.
Kermentoijat ja automaattiset nesteannostelijat toimittavat tyypillisesti Sartorius ja Hamilton.
Ginkgo on kehittänyt mukautettuja toiminnallisia määrityksiä solujen karakterisointiin yhteistyössä Berkeley Lightsin (BLI) kanssa. Berkeley Lightsin alusta hyödyntää sähkökentän heilahteluja yksittäisten solujen siirtämiseen. Berkeley Lightsin osakkeisiin on kohdistunut painetta viimeisten 12 kuukauden aikana, mikä johtuu useista arvostushuoleista, suhteellisen heikosta taloudellisesta suorituskyvystä ja tuotemarkkinoiden sopivuudesta. Teknologia korkean suorituskyvyn seulontatilassa kehittyy edelleen nopeasti, eikä ole selvää, mikä teknologia lopulta tulee hallitsevaksi.
Seulontateknologiat voidaan luokitella suorituskyvyn ja mittauslaadun/tietosisällön mukaan. Lisääntynyt läpimeno tapahtuu usein mittausten laadun/tietosisällön kustannuksella. Amyris käyttää parhaillaan kuvan 6 ruskeaa tekniikkaa ja tutkii sinisen värisiä tekniikoita. Verrattuna Berkeley Lightsin teknologiaan pisarapohjaiset mikrofluidiikka voisivat tarjota huomattavasti suuremman suorituskyvyn, ja Echo-MS ja Rapid-Fire MS voisivat tarjota samanlaisen suorituskyvyn korkeammalla mittauslaadulla.
Kun tämäntyyppisten teknologioiden ominaisuudet paranevat, synteettisen biologian yritysten kyky tuottaa nopeasti organismeja, jotka voivat tuottaa kustannustehokkaasti kohdemolekyylejä mittakaavassa.
Toinen Ginkgon erottava tekijä on Pacific Biosciencesin (PACB) ja Oxford Nanoporen (OTC:ONTTF) pitkään luettujen sekvensointitekniikoiden laaja käyttö. Avoimen lähdekoodin tietokannat koostuvat ensisijaisesti lyhyen luettavan sekvensointitiedon tiedoista, mutta monet mikrobigenomit (esim. bakteerit) ovat erittäin toistuvia, mikä vaikeuttaa niiden analysointia lyhytlukusekvensoinnilla. Pitkään luetun sekvensoinnin avulla Ginkgo voi tuottaa korkealaatuisempia genomikokoonpanoja. PacBion tarkkuutta voidaan hyödyntää diploidisten (esim. nisäkäs) genomien uskollisessa rekonstruoinnissa, ultramatalien taajuuksien mutaatioiden sieppaamisessa ja monimutkaisten alleelien sekvensoinnissa. Pitkään luetut sekvensointialustat ovat myös taitavia analysoimaan geenien isoformeja. Lisäksi Oxford Nanoporen teknologia on hyvä sieppaamaan epigeneettistä tietoa ja yhdistämään säätelyelementtien, kuten distaalisten tehostajien ja promoottorien, käyttäytymistä.
Codebase
Ginkgo's Codebase koostuu uudelleenkäytettävistä geneettisen koodin osista ja muokatuista solulinjoista, joiden Ginkgo odottaa parantavan suorituskykyä ajan myötä. Biologia tarjoaa valtavan hakutilan, joka on vielä suurelta osin tutkimatta, erityisesti genomimittakaavassa, mikä tekee lisätiedoista arvokasta. Koneoppimista ja aikaisempaa kokemusta voidaan hyödyntää tehokkaammin tämän massiivisen suunnittelutilan etsimisessä.
Ginkgo's Codebase sisältää 3,4 miljardia ainutlaatuista geenisekvenssiä kaikista julkisista tietokannoista ja 440 miljoonaa omaa sekvenssiä, jotka ne ovat hankkineet. Zymergenillä (ZY) uskotaan olevan suurempi ja monipuolisempi koodikanta kuin Ginkgolla, vaikka vertailukelpoista tietoa tästä on vähän. Koodipohjan uskotaan myös olevan suurelta osin sekvenssejä ilman toiminnallista dataa, mikä tarkoittaa, että useimmille sekvensseille ei ole selvää, mitä proteiinia se koodaa, jos ollenkaan. Pelkästään DNA-sekvenssi ei kuitenkaan yleensä riitä tekemään lopullisia ennusteita organismin ominaisuuksista, koska DNA ei deterministisesti sanele toimintaa. Biologian keskeisen dogman jokaisessa vaiheessa on monimutkaisia prosesseja, joita ei täysin ymmärretä, kuten vaihtoehtoinen silmukointi, translaation jälkeiset modifikaatiot ja subsellulaarinen lokalisaatio.
Ihanteellisessa tapauksessa synteettisen biologian yritykset olisivat kantaagnostikkoja, mutta tämä on käytännössä vaikeaa, koska työkalujen siirtäminen kantojen välillä ei ole yksinkertaista. Ginkgon tuntemus erilaisiin isänteihin on usein mainostettu yhdeksi heidän vahvuuksistaan. Hiiva on luultavasti yleisimmin käytetty organismi Ginkgon kantasuunnitteluprojekteissa, mutta myös bakteereja, sieniä ja nisäkässoluja on käytetty. Hiiva on hyvin ymmärretty, suhteellisen helppo käsitellä ja translaation jälkeiset modifikaatiot ovat mahdollisia. Ginkgo on kehittänyt uusia synteettisiä promoottoreita (sekvenssejä, jotka käynnistävät kiinnostuksen kohteena olevan geenin ilmentymisen), joiden avulla ne voivat lisätä proteiinien tuotantoa hiivassa. He testasivat tuhansia malleja valitakseen pienen määrän tehokkaita promoottoreita, joita voidaan käyttää missä tahansa ohjelmassa, joka tuottaa proteiinia hiivassa.
Pitkällä aikavälillä solujen parempi ymmärtäminen voi johtaa järkevään suunnitteluun. Solujen fysiikan moottorit paranevat, mikä auttaa parantamaan solujen ymmärtämistä. Jatkuva edistyminen koneoppimisessa, molekyylisimulaatiossa ja muissa laskentatekniikoissa voisi myös parantaa kykyä ohjelmoida soluja, ja Ginkgo's Foundrylla on mahdollisuus rakentaa tällaisen laskennallisen lähestymistavan edellyttämät tietojoukot. Laskennalliset lähestymistavat vähentäisivät kokeiden taakkaa tulevaisuudessa, alentaisivat kustannuksia entisestään ja vapauttaisivat valimon kapasiteettia työskennellä yhä monimutkaisempien solutekniikan haasteiden parissa.
Ginkgon liiketoimintamalli perustuu uskomukseen, että aiemmista ohjelmista kerätyt tiedot tarjoavat kilpailuetua, mutta tietojen tarjoamaa kilpailuetua ymmärretään usein huonosti. Sovelluksesta riippuen uudet tiedot voivat edelleen parantaa suorituskykyä jopa massiivisessa mittakaavassa. Muissa sovelluksissa suorituskyky voi alkaa saavuttaa huippunsa, kun suhteellisen pieni määrä dataa on kerätty. Synteettisen biologian osalta tämä dynamiikka ei ole selvä, mutta hakutilan koon vuoksi on todennäköistä, että tiedot parantavat suorituskykyä edelleen, jopa massiivisessa mittakaavassa. Tämä dynamiikka on myös suuresti riippuvainen käytettävissä olevista tiedon keräämiseen ja analysointiin käytettävissä olevista työkaluista. Työkalujen eksponentiaaliset parannukset ja vastaava kustannusten lasku helpottavat uusien tulokkaiden skaalaamista Ginkgon kokoon.
Ginkgon tärkein erottava tekijä tulee olla sen kyky suunnitella uusia aineenvaihduntareittejä, jotka avaavat suunnitteluvaihtoehtoja. Heidän kykynsä tehdä tämä tehokkaasti jää kuitenkin tässä vaiheessa epäselväksi. He ovat esimerkiksi osoittaneet, että he voivat suunnitella uuden reitin kannabinoideihin, joilla vältetään olemassa oleva IP, mutta tämä ei näytä olleen kaupallisesti kannattavaa, koska Cronos (CRON) lisensoi äskettäin Aurora Cannabis (ACB) IP:n. Vertailun vuoksi Amyris käytti samaa Auroran IP:n suojaamaa reittiä, mutta väittää saavuttaneensa kiertotavan, joka perustuu tekniseen toimintoon, joka tarjoaa vapauden toimia.
Laajentaminen
Laajentaminen on edelleen synteettisen biologian vaikein osa useista syistä, mukaan lukien uhkaava kapasiteetin pullonkaula. Gingkon päätös välttää kaupallista tuotantoa voi olla ongelmallinen, koska se tarjoaa kilpailijoille mahdollisen edun lähteen. Se voi myös tarkoittaa, että Ginkgo päättää kohdistaa ensisijaisesti korkeamman lisäarvon tuotteisiin, joissa skaalauksen lisääminen ei ole niin tärkeää (esim.
Vaikka Ginkgo on päättänyt olla osallistumatta laajentamiseen suoraan, he ovat ottaneet käyttöön toimenpiteitä varmistaakseen, että heidän ohjelmansa voidaan toteuttaa mittakaavassa. Tämä on yksi alue, jolla rojaltien tai pääoman käyttö on tärkeää sen varmistamiseksi, että Ginkgon ja heidän asiakkaidensa kannustimet ovat linjassa. Gingko on rakentanut suhteita useisiin johtaviin sopimusvalmistusorganisaatioihin ja osoittanut, että ne voivat siirtää laboratorioissa kehitettyjä protokollia kaupalliseen mittakaavaan (50 000+ litran fermentointisäiliöt) ennustettavalla suorituskyvyllä. Ginkgolla on myös oma käyttöönottotiimi, joka on sitoutunut tukemaan asiakkaiden toiminnan laajentamista. Ginkgo on jakanut yhden esimerkin, jossa 250 ml:n käymistilavuus muutettiin tehokkaasti pilotti- ja kaupalliseksi mittakaavaksi.
Pelkkä kaupallisen mittakaavan saavuttaminen ei kuitenkaan riitä. Jos useat yritykset tuottavat samaa molekyyliä, alhaisimpien kustannusten tuottaja saa suurimman osan hyödystä. Vertikaalisesti integroitu kantojen suunnittelu ja kaupallinen käyminen tarjoavat mahdollisuuden alentaa kustannuksia optimoimalla muuttujia, kuten käymisolosuhteita, kannan suorituskykyä mittakaavassa, käymislaitteiston suunnittelua, jatkokäsittelyä ja jätteen arvostusta.
Johtopäätös
Ginkgolla on tällä hetkellä johtava synteettisen biologian alusta, mutta sen etu kilpailijoihin verrattuna on epäselvä. Eräs entinen Ginkgo-johtaja ilmoitti, että puolet heidän projekteistaan epäonnistuu etupäässä ja toinen puoli käymisen/laajentamisen yhteydessä (aiemmat ohjelmat ovat saavuttaneet kaupallisen tuotannon, mikä tarkoittaa, että tämä on hyperbolia). Monet kilpailijat, joilla on paljon vähemmän resursseja, ovat osoittaneet kykynsä kaupallistaa tuotteita menestyksekkäästi, ja Ginkgon alhainen onnistumisprosentti kertoo todennäköisesti enemmän heidän toteuttamistaan projekteista kuin heidän alustansa kyvystä. Epäonnistuminen kannan muokkauksen aikana on todennäköisempää, jos kohdemolekyyli tai aineenvaihduntareitti on monimutkainen. Tällaisissa tapauksissa, vaikka kantamuokkaus onnistuisikin, kohdemolekyyli voi olla mahdollista valmistaa vain pieniä määriä.
Vaikka Gingkolla on valtavasti potentiaalia, sillä on edelleen useita esteitä, kuten tuotannon vaihto, tuotannon laajentaminen, lähipiirin tulojen keskittyminen, liiketoimintamallien epävarmuus ja mahdolliset tuotannon pullonkaulat. Vaikka Ginkgosta tulee alan hallitseva alusta, he eivät ehkä pysty muuttamaan tätä merkittäväksi omistaja-arvoksi. Ginkgon liiketoimintamallia pidetään usein yrityksen houkuttelevimpana ominaisuutena, mutta horisontaalisen strategian noudattaminen syntyvällä toimialalla ei todennäköisesti ole järkevää. Tämä on ongelma, jota ei ymmärretä hyvin, ja käsittelen sitä erillisessä artikkelissa.
