Ginkgo Bioworks (NYSE:DNA) es una empresa líder en biología sintética que se hizo pública a través de un SPAC en 2021. Una gran cantidad de publicidad ha rodeado a Ginkgo y lograron atrapar el final de una oferta pública inicial al rojo vivo. mercado, proporcionándoles una capitalización de mercado relativamente grande a pesar de sus modestos logros. Incluso después de una caída de más del 80% en el precio de las acciones, las acciones siguen siendo altamente especulativas y podrían caer aún más debido a la debilidad del mercado o si la empresa tropieza.
Ginkgo Bioworks
Ginkgo tiene como objetivo hacer que la biología sea más fácil de diseñar con una plataforma horizontal que creen que eventualmente hará que la biología sea programable de una manera análoga a las computadoras. La creencia de que la biología es un código se encuentra en el corazón de Ginkgo y su modelo comercial, cuyo objetivo es convertir a Ginkgo en la AWS o tienda de aplicaciones de biología.
Desde el principio, debe señalarse que la analogía del código de ADN no es necesariamente precisa ni tan útil. Incluso si fuera una analogía precisa, no está claro que el ADN esté cerca de entenderse lo suficientemente bien como para ser tratado como un código determinista. Los xenobots son solo un ejemplo de cuán compleja es la biología y cómo el ADN es solo un determinante de la función. El genoma determina el hardware que tienen las células (proteínas, componentes de señalización, componentes computacionales), pero los estímulos pueden cambiar el comportamiento de las células. La estructura y la función están impulsadas por un tipo de software que se basa en gran medida en la bioelectricidad del desarrollo. Por ejemplo, al cambiar los patrones eléctricos en el tejido de los platelmintos, el platelminto se puede cortar por la mitad y volverá a crecer una segunda cabeza en lugar de una cola, todo sin cambiar el ADN. De manera similar, después de que una salamandra pierde una extremidad, las células trabajan juntas para volver a crecer la extremidad. Este tipo de comportamiento a nivel de sistema complejo aún no se comprende bien.
La biología sintética que utiliza levaduras y otros huéspedes estándar consta de dos fases:
Ginkgo ha creado una plataforma horizontal para programar células en todos los organismos y pone esta plataforma a disposición de los clientes que desean programar células para aplicaciones en alimentos, medicina, cosmética, agricultura, etc. Ginkgo ha optado por centrarse únicamente en sus competencias principales ( descubrimiento e ingeniería), impulsada por la creencia de que aquí es donde la biología sintética crea valor, en lugar de aguas abajo. Han gastado casi quinientos millones de dólares en la construcción de laboratorios altamente automatizados con herramientas de diagnóstico avanzadas que se pueden usar para diseñar, construir y probar genes que se agregan a microorganismos u otras células. Ginkgo afirma ser capaz de crear 50.000 células modificadas genéticamente diferentes al día, siendo el resultado principal de Foundry organismos que convierten eficientemente la materia prima en una molécula deseada.
Al final de un programa, los clientes reciben el organismo modificado junto con un plan de fabricación y procesamiento posterior. Aunque esto plantea dudas sobre qué tan bien funcionan inicialmente las cepas a escala, cuánta asistencia continua brinda Ginkgo a los clientes para ayudarlos a continuar reduciendo los costos de producción y qué sucede en caso de que haya problemas de fabricación.
Ginkgo's Foundry proporciona importantes economías de escala, con una producción tres veces mayor al año desde 2015 y un costo promedio por unidad de operación que cae aproximadamente un 50 % anual. Estos ahorros de costes se trasladan a los clientes con el objetivo de estimular la demanda.
Las economías de escala son esenciales para las ambiciones de Ginkgo de desarrollar la plataforma horizontal dominante en la industria. Las economías de escala se refieren no solo al costo, sino también a las capacidades de la plataforma. Si la propuesta de valor de Ginkgo simplemente termina siendo que pueden diseñar organismos a un costo más bajo que los competidores, su plataforma capturará poco del valor que crea. Los clientes no regalarán grandes porciones de valor downstream solo para reducir ligeramente los costos de investigación y desarrollo, particularmente si esperan una gran cantidad de ingresos por productos. Para hacer realidad su visión, Ginkgo debe poder realizar servicios de I+D que estén más allá de las capacidades de los competidores.
Foundry
Ginkgo's Foundry es un laboratorio de biología grande y eficiente que hace un uso extensivo de la automatización y los flujos de trabajo patentados. Se combina con Codebase de Ginkgo para mejorar la productividad de los científicos que programan células. Las funciones realizadas en Foundry incluyen ingeniería de organismos, diseño, síntesis y ensamblaje de ADN, ingeniería genómica, ingeniería y caracterización de proteínas, transformación y transfección, secuenciación de próxima generación, desarrollo de ensayos, detección de ultra alto rendimiento, química analítica, química sintética, evolución dirigida y fermentación.
La creación de una molécula es un proceso de varios pasos, y cada paso requiere una enzima. Las empresas de biología sintética deben optimizar todo el proceso y, si hay algún problema con uno de los pasos, corregirlo. Esto significa que las empresas de biología sintética están tratando de optimizar en un espacio de búsqueda masivo, lo que hace que el aprendizaje automático y las operaciones de laboratorio de alto rendimiento y bajo costo sean una necesidad. Las moléculas no siempre son el objetivo de un programa, aunque Ginkgo también tiene como objetivo la producción de organismos, como en su programa de fijación de nitrógeno.
La reducción de los gastos de laboratorio está en el corazón del negocio de Ginkgo y se logra a través de la automatización, el procesamiento paralelo y la miniaturización. A través de este tipo de medidas, así como una mayor huella, Ginkgo ha podido escalar sus operaciones de laboratorio en órdenes de magnitud durante la última década.
Ginkgo ha observado que la capacidad de fundición, según lo determinado por la cantidad de pruebas de deformación, ha aumentado históricamente de 3 a 4 veces al año a través de una combinación de mayor huella y productividad. En el futuro, Ginkgo espera aumentar su huella física en un 25-30 % anual entre 2021 y 2025 y mejorar la productividad a través de:
Debido a las mejoras en la tecnología y los procesos, junto con una escala cada vez mayor, Ginkgo cree que sus costos de fundición ahora son varias veces más bajos que el statu quo (trabajo de laboratorio manual), una ventaja que solo crecerá con el tiempo.
Paralelización: muchas herramientas de biotecnología colocan las operaciones en paralelo para aumentar el rendimiento. Este es el principio por el cual el costo de la síntesis y secuenciación del ADN se ha reducido tan drásticamente. La paralelización de operaciones también se utiliza en la edición y selección de genes.
Automatización: la automatización se utiliza para minimizar la mano de obra en tareas como el manejo de líquidos. Ginkgo emplea técnicas de manejo de líquidos comerciales y patentadas. Por ejemplo, las Fundiciones transfieren cantidades diminutas de reactivos líquidos bajo presión positiva utilizando válvulas rotativas. Ginkgo también emplea tecnología de automatización que desarrolló conjuntamente con Trancriptic (ahora Strateos). Sin embargo, la importancia de la robótica probablemente esté sobreestimada. Se pueden encontrar configuraciones similares en muchas plantas de fabricación a nivel mundial y el uso de la robótica no necesariamente conducirá a una ventaja competitiva, particularmente si los competidores tienen acceso a las mismas capacidades.
Miniaturización: los costos también se reducen a través de la miniaturización, como realizar la fermentación en pozos en un plato y luego aumentar la producción de células más prometedoras. Aumentar el número de pocillos en una placa es entonces una forma sencilla de aumentar el rendimiento. El estándar de la industria era de 96 muestras, pero Ginkgo cambió a 384 y luego a 1536 placas de pocillos. Todavía hay ganancias potencialmente grandes por lograr a través de la miniaturización, que llevada al extremo podría involucrar la manipulación y el monitoreo de células individuales.
Ginkgo no está solo en la búsqueda de este tipo de iniciativas, sin embargo, empresas como Amyris (AMRS) e Intrexon han estado trabajando en biología sintética de alto rendimiento durante muchos años. Lo que diferencia a Gingko es la medida en que persiguen la escala, la paralelización, la miniaturización y la automatización. Sin embargo, el grado en que se diferencian no está claro, dado que muchas de sus capacidades provienen de proveedores externos.
Proveedores externos
La síntesis de ADN es una parte integral de la biología sintética y, aunque Ginkgo depende en gran medida de Twist Bioscience (TWST), también adquirió capacidades de síntesis a través de Gen9 en 2017. La IP de Gen9 permite a Ginkgo sintetizar construcciones genéticas grandes (>10 kb) que contienen muchos genes, hasta vías metabólicas completas. En comparación, empresas como Twist sintetizan ADN de hasta aproximadamente 300 b de longitud. Si se desean piezas de ADN más largas, se deben unir, un proceso lento que puede introducir errores. Ginkgo puede sintetizar directamente construcciones grandes rápidamente y según sus especificaciones exactas, pero no está claro qué tan rentable es esto. Teniendo en cuenta cuánto gasta Ginkgo con Twist, es probable que la gran mayoría de sus requisitos de ADN se cumplan externamente. Twist está estrechamente integrado con Ginkgo para cumplir con sus requisitos de volumen y entrega y es líder en costos.
Los fermentadores y manipuladores automáticos de líquidos suelen ser suministrados por Sartorius y Hamilton, respectivamente.
Ginkgo ha desarrollado ensayos funcionales personalizados para la caracterización celular en colaboración con Berkeley Lights (BLI). La plataforma de Berkeley Lights utiliza fluctuaciones en un campo eléctrico para mover celdas individuales. Las acciones de Berkeley Lights han estado bajo presión durante los últimos 12 meses debido a una combinación de inquietudes sobre la valoración, un rendimiento financiero relativamente bajo y preguntas sobre la adecuación del producto al mercado. La tecnología en el espacio de detección de alto rendimiento todavía está evolucionando rápidamente y no está claro qué tecnología finalmente se volverá dominante.
Las tecnologías de detección se pueden clasificar por rendimiento y calidad de medición/contenido de la información. El aumento del rendimiento a menudo se produce a expensas de la calidad de la medición/contenido de la información. Amyris actualmente está usando las tecnologías en marrón en la Figura 6 y está explorando las tecnologías en azul. En comparación con la tecnología de Berkeley Lights, la microfluídica basada en gotas podría potencialmente ofrecer un rendimiento significativamente mayor y Echo-MS y Rapid-Fire MS podrían ofrecer un rendimiento similar con una mayor calidad de medición.
A medida que mejoren las capacidades de este tipo de tecnologías, también lo hará la capacidad de las empresas de biología sintética para producir rápidamente organismos que puedan fabricar de manera rentable moléculas objetivo a escala.
Otro diferenciador de Ginkgo es su amplio uso de tecnologías de secuenciación de lectura larga de Pacific Biosciences (PACB) y Oxford Nanopore (OTC:ONTTF). Las bases de datos de código abierto consisten principalmente en datos de secuenciación de lectura corta, pero muchos genomas microbianos (por ejemplo, bacterias) son muy repetitivos, lo que dificulta su análisis con secuenciación de lectura corta. El uso de secuenciación de lectura larga permite a Ginkgo generar ensamblajes de genoma de mayor calidad. La precisión de PacBio se puede aprovechar para reconstruir fielmente genomas diploides (p. ej., de mamíferos), capturar mutaciones de frecuencia ultrabaja y secuenciar a través de alelos complejos. Las plataformas de secuenciación de lectura larga también son aptas para analizar isoformas de genes. Además, la tecnología de Oxford Nanopore es buena para capturar información epigenética y vincular el comportamiento de los elementos reguladores, como los potenciadores y promotores distales.
Base de código
La base de código de Ginkgo consiste en piezas reutilizables de código genético y líneas de células diseñadas, que Ginkgo espera que impulsen mejoras en el rendimiento con el tiempo. La biología proporciona un espacio de búsqueda masivo que aún está en gran parte inexplorado, particularmente a escala del genoma, lo que hace que los datos incrementales sean valiosos. El aprendizaje automático y la experiencia pasada se pueden aprovechar para buscar de manera más eficiente en este espacio de diseño masivo.
La base de código de Ginkgo contiene 3400 millones de secuencias genéticas únicas extraídas de todas las bases de datos públicas y 440 millones de secuencias patentadas que han adquirido. Se cree que Zymergen (ZY) tiene una base de código más grande y diversa que Ginkgo, aunque los datos comparables sobre esto son escasos. También se cree que el Codebase consiste en gran parte en secuencias sin datos funcionales, lo que significa que para la mayoría de las secuencias no está claro para qué proteína codifica, si es que codifica alguna. Sin embargo, una secuencia de ADN por sí sola generalmente es insuficiente para hacer predicciones definitivas de los rasgos de un organismo, ya que el ADN no dicta la función de manera determinista. En cada etapa del dogma central de la biología existen procesos complejos que no se comprenden del todo, como el empalme alternativo, las modificaciones postraduccionales y la localización subcelular.
Idealmente, las empresas de biología sintética serían independientes de las cepas, pero esto es difícil en la práctica, ya que la transferencia de herramientas entre cepas no es sencilla. La familiaridad de Ginkgo con una variedad de anfitriones a menudo se promociona como una de sus fortalezas. La levadura es probablemente el organismo más utilizado para los proyectos de ingeniería de cepas de Ginkgo, pero también se han utilizado bacterias, hongos y células de mamíferos. La levadura es bien conocida, relativamente fácil de manipular y es posible realizar modificaciones postraduccionales. Ginkgo ha desarrollado nuevos promotores sintéticos (secuencias que activan la expresión de un gen de interés) que les permiten aumentar la producción de proteínas en la levadura. Probaron miles de diseños para seleccionar una pequeña cantidad de promotores con alto rendimiento que se pueden usar en cualquier programa que produzca una proteína en levadura.
A largo plazo, una mejor comprensión de las células podría conducir a un diseño racional. Los motores de física para células están mejorando, lo que ayuda a mejorar la comprensión de las células. Los continuos avances en el aprendizaje automático, la simulación molecular y otras técnicas computacionales también podrían mejorar la capacidad de programar células y Ginkgo's Foundry está posicionada para construir los conjuntos de datos necesarios para dicho enfoque computacional. Los enfoques computacionales reducirían la carga experimental en el futuro, reduciendo aún más los costos y liberando la capacidad de Foundry para trabajar en desafíos de ingeniería de celdas cada vez más complejos.
El modelo comercial de Ginkgo se basa en la creencia de que los datos recopilados de programas anteriores proporcionarán una ventaja competitiva, pero la ventaja competitiva proporcionada por los datos a menudo no se comprende bien. Dependiendo de la aplicación, los nuevos datos pueden seguir mejorando el rendimiento incluso a gran escala. En otras aplicaciones, el rendimiento puede comenzar a alcanzar su punto máximo después de que se haya recopilado un volumen de datos relativamente pequeño. Para la biología sintética, estas dinámicas no están claras, pero dado el tamaño del espacio de búsqueda, es probable que los datos continúen impulsando mejoras en el rendimiento, incluso a gran escala. Esta dinámica también dependerá en gran medida de las herramientas disponibles para recopilar y analizar datos. Las mejoras exponenciales en las herramientas y la correspondiente disminución de los costos facilitan que los nuevos participantes se amplíen al tamaño de Ginkgo.
El diferenciador clave de Ginkgo debe ser su capacidad para diseñar nuevas vías metabólicas, lo que abre opciones de diseño. Sin embargo, su capacidad para hacer esto de manera efectiva sigue sin estar clara en esta etapa. Por ejemplo, han demostrado que pueden diseñar una nueva vía en los cannabinoides que evita la propiedad intelectual existente, pero esto no parece haber sido comercialmente viable ya que Cronos (CRON) obtuvo recientemente la licencia de propiedad intelectual de Aurora Cannabis (ACB). En comparación, Amyris utilizó la misma vía protegida por la propiedad intelectual de Aurora, pero afirma haber logrado una solución alternativa basada en un tecnicismo que brinda libertad para operar.
Escalamiento
El escalamiento sigue siendo el aspecto más difícil de la biología sintética por varias razones, incluido un cuello de botella de capacidad que se avecina. La decisión de Gingko de evitar la producción comercial podría ser problemática, ya que brinda a los competidores una fuente potencial de ventaja. También puede significar que Ginkgo elige apuntar principalmente a productos de mayor valor agregado donde la ampliación es menos preocupante (por ejemplo, farmacéutica).
Si bien Ginkgo ha optado por no involucrarse directamente en la ampliación, ha introducido medidas para garantizar que sus programas se puedan ejecutar a escala. Esta es un área donde el uso de regalías o capital es importante para garantizar que los incentivos de Ginkgo y sus clientes estén alineados. Gingko ha entablado relaciones con varias organizaciones líderes de fabricación por contrato y ha demostrado que pueden transferir protocolos desarrollados en laboratorio a escala comercial (tanques de fermentación de más de 50 000 L) con un rendimiento predecible. Ginkgo también cuenta con un equipo de implementación interno dedicado a respaldar la ampliación de las operaciones de los clientes. Ginkgo ha compartido un ejemplo en el que el volumen de fermentación de 250 mL se tradujo efectivamente a escala piloto y comercial.
Sin embargo, simplemente lograr una escala comercial es insuficiente. Si varias empresas están produciendo la misma molécula, el productor de menor costo obtendrá la mayor parte de los beneficios. La ingeniería de cepas y la fermentación comercial integradas verticalmente brindan la oportunidad de reducir los costos a través de la optimización de variables como las condiciones de fermentación, el rendimiento de las cepas a escala, el diseño de las instalaciones de fermentación, el procesamiento posterior y la valorización de desechos.
Conclusión
Ginkgo tiene actualmente la plataforma de biología sintética líder, pero su ventaja sobre la competencia no está clara. Según se informa, un exejecutivo de Ginkgo declaró que la mitad de sus proyectos fallan en la etapa inicial y la otra mitad en la fermentación/ampliación (los programas anteriores alcanzaron la producción comercial, lo que significa que esto es una hipérbole). Muchos competidores con muchos menos recursos han demostrado la capacidad de comercializar productos con éxito y la baja tasa de éxito anterior de Ginkgo probablemente habla más del tipo de proyectos que han asumido que de las capacidades de su plataforma. El fracaso durante la ingeniería de cepas es más probable si la molécula objetivo o la ruta metabólica es compleja. En este tipo de casos, incluso si la ingeniería de cepas tiene éxito, es posible que solo sea posible fabricar la molécula objetivo en cantidades mínimas.
Aunque Gingko tiene un enorme potencial, todavía enfrenta una serie de obstáculos, como la transferencia de fabricación, el aumento de la producción, la concentración de ingresos de partes relacionadas, la incertidumbre del modelo comercial y posibles cuellos de botella en la fabricación. Incluso si Ginkgo se convierte en la plataforma dominante en la industria, es posible que no puedan traducir esto en un valor significativo para los accionistas. El modelo comercial de Ginkgo a menudo se presenta como el atributo más atractivo de la empresa, pero seguir una estrategia horizontal en una industria naciente probablemente no tenga sentido. Este es un tema que no se entiende bien y que trataré en un artículo separado.
