Ginkgo Bioworks (NYSE:DNA) je přední společnost zabývající se syntetickou biologií, která v roce 2021 vstoupila na burzu prostřednictvím SPAC. Ginkgo obklopilo velké množství humbuku a podařilo se jim zachytit konec žhavého IPO trhu, což jim poskytuje relativně velkou tržní kapitalizaci navzdory jejich skromným úspěchům. I po poklesu ceny akcií o více než 80 % zůstává akcie vysoce spekulativní a mohla by dále klesat při oslabení trhu nebo v případě, že společnost klopýtne.
Ginkgo Bioworks
Ginkgo si klade za cíl usnadnit inženýrství biologie pomocí horizontální platformy, o které se domnívají, že nakonec učiní biologii programovatelnou způsobem analogickým k počítačům. Víra, že biologie je kód, leží v srdci Ginkgo a jejich obchodního modelu, jehož cílem je udělat z Ginkgo AWS nebo obchod s aplikacemi biologie.
Od začátku by mělo být uvedeno, že DNA je kódová analogie nemusí být nutně přesná a dokonce ani užitečná. I kdyby to byla přesná analogie, není jasné, že DNA je blízko k tomu, aby byla dostatečně dobře pochopena, aby se s ní zacházelo jako s deterministickým kódem. Xenoboti jsou jen jedním příkladem toho, jak složitá je biologie a jak je DNA pouze jedním determinantem funkce. Genom určuje hardware, který buňky mají (proteiny, signální komponenty, výpočetní komponenty), ale stimuly mohou změnit chování buněk. Struktura a funkce jsou řízeny druhem softwaru, který je z velké části založen na vývojové bioelektrice. Například změnou elektrických vzorů v tkáni plochých červů lze ploštěnce rozpůlit a vyroste mu druhá hlava spíše než ocas, to vše bez změny DNA. Podobně poté, co mlok ztratí končetinu, buňky spolupracují na opětovném růstu končetiny. Tento typ komplexního chování na úrovni systému je stále špatně pochopen.
Syntetická biologie využívající kvasinky a další standardní hostitele zahrnuje dvě fáze:
Ginkgo vytvořilo horizontální platformu pro programování buněk napříč organismy a zpřístupňuje tuto platformu zákazníkům, kteří chtějí programovat buňky pro aplikace v potravinářství, medicíně, kosmetice, zemědělství atd. Ginkgo se rozhodlo zaměřit se výhradně na své klíčové kompetence ( objev a inženýrství), vedeni přesvědčením, že právě zde vytváří hodnotu syntetická biologie, spíše než dále po proudu. Utratili téměř půl miliardy dolarů na vybudování vysoce automatizovaných laboratoří s pokročilými diagnostickými nástroji, které lze použít k navrhování, stavbě a testování genů, které se přidávají do mikroorganismů nebo jiných buněk. Ginkgo tvrdí, že je schopno vytvořit 50 000 různých geneticky modifikovaných buněk denně, přičemž primárním výstupem slévárny jsou organismy, které efektivně přeměňují surovinu na požadovanou molekulu.
Na konci programu zákazníci obdrží upravený organismus spolu s plánem výroby a následného zpracování. Ačkoli to vyvolává otázky o tom, jak dobře kmeny zpočátku fungují ve velkém měřítku, jak velkou trvalou pomoc Ginkgo poskytuje zákazníkům, aby jim pomohla pokračovat ve snižování výrobních nákladů, a co se stane v případě, že se vyskytnou výrobní problémy.
Slévárna Ginkgo's Foundry poskytuje významné úspory z rozsahu, přičemž produkce se od roku 2015 zvyšuje třikrát ročně a průměrné náklady na jednotku provozu klesají přibližně o 50 % ročně. Tyto úspory nákladů se přenášejí na zákazníky s cílem stimulovat poptávku.
Úspory z rozsahu jsou zásadní pro ambice společnosti Ginkgo vyvinout dominantní horizontální platformu v tomto odvětví. Úspory z rozsahu se nevztahují pouze na náklady, ale také na možnosti platformy. Pokud návrh hodnoty Ginkgo jednoduše skončí tak, že dokáže zkonstruovat organismy za nižší náklady než konkurenti, jejich platforma zachytí jen málo z hodnoty, kterou vytváří. Zákazníci nebudou rozdávat velké podíly na navazující hodnotě jen proto, aby mírně snížili náklady na výzkum a vývoj, zejména pokud očekávají velké výnosy z produktů. K realizaci své vize musí být Ginkgo schopno provádět výzkumné a vývojové služby, které přesahují možnosti konkurence.
Foundry
Ginkgo's Foundry je velká a efektivní biologická laboratoř, která široce využívá automatizaci a proprietární pracovní postupy. Je spárován s Ginkgo Codebase pro zlepšení produktivity vědců programujících buňky. Funkce vykonávané ve slévárně zahrnují inženýrství organismů, design, syntézu a sestavení DNA, genomové inženýrství, proteinové inženýrství a charakterizaci, transformaci a transfekci, sekvenování nové generace, vývoj testů, ultra-vysoko výkonný screening, analytickou chemii, syntetickou chemii, řízenou evoluci a kvašení.
Vytvoření molekuly je vícestupňový proces, přičemž každý krok vyžaduje enzym. Společnosti zabývající se syntetickou biologií musí optimalizovat celou cestu a pokud se vyskytne problém s jedním z kroků, opravit jej. To znamená, že společnosti zabývající se syntetickou biologií se snaží optimalizovat v rámci masivního vyhledávacího prostoru, takže strojové učení a vysoce výkonné/nízkonákladové laboratorní operace jsou nezbytností. Molekuly nejsou vždy cílem programu, ačkoli Ginkgo se také zaměřuje na produkci organismů, jako v jejich programu fixace dusíku.
Snížení nákladů na laboratoře je jádrem podnikání společnosti Ginkgo a je dosahováno automatizací, paralelním zpracováním a miniaturizací. Prostřednictvím těchto typů opatření, stejně jako zvýšené stopy, bylo Ginkgo schopno během posledního desetiletí rozšířit své laboratorní operace o řády.
Ginkgo zjistilo, že kapacita slévárny, jak je stanovena počtem testů namáhání, se historicky zvyšovala 3-4x ročně díky kombinaci zvýšené stopy a produktivity. Do budoucna Ginkgo očekává, že v letech 2021 až 2025 zvýší svou fyzickou stopu o 25–30 % ročně a zvýší produktivitu prostřednictvím:
Vzhledem ke zlepšení technologie a procesů spolu s rostoucím rozsahem se Ginkgo domnívá, že jejich náklady na slévárnu jsou nyní několikanásobně nižší než současný stav (ruční laboratorní práce), což je výhoda, která bude časem jen růst.
Paralelizace – Mnoho biotechnologických nástrojů umísťuje operace paralelně, aby se zvýšila propustnost. Toto je princip, díky kterému se tak dramaticky snížily náklady na syntézu a sekvenování DNA. Paralelizace operací se využívá také při genové editaci a screeningu.
Automatizace – Automatizace se používá k minimalizaci práce při úkolech, jako je manipulace s kapalinami. Ginkgo využívá jak běžné, tak patentované techniky manipulace s kapalinami. Například slévárny přenášejí nepatrná množství kapalných činidel pod přetlakem pomocí rotačních ventilů. Ginkgo také využívá automatizační technologii, kterou vyvinulo ve spolupráci s firmou Transcriptic (nyní Strateos). Význam robotiky je však pravděpodobně přeceňován. Podobná nastavení lze nalézt v mnoha výrobních závodech po celém světě a použití robotiky nemusí nutně vést ke konkurenční výhodě, zejména pokud mají konkurenti přístup ke stejným schopnostem.
Miniaturizace – Náklady se také snižují miniaturizací, jako je provádění fermentace v jamkách na plotně a následné zvýšení produkce slibnějších buněk. Zvýšení počtu jamek na destičce je pak jednoduchý způsob, jak zvýšit průchodnost. Průmyslovým standardem bylo 96 vzorků, ale Ginkgo se přesunulo na 384 a poté 1536 jamkové destičky. Stále existují potenciálně velké zisky, které lze dosáhnout miniaturizací, která by mohla zahrnovat manipulaci a monitorování jednotlivých buněk.
Ginkgo není osamocené, kdo prosazuje tyto typy iniciativ, společnosti jako Amyris (AMRS) a Intrexon však již mnoho let pracují na vysoce výkonné syntetické biologii. To, co Gingko odlišuje, je rozsah, v jakém usilují o škálování, paralelizaci, miniaturizaci a automatizaci. Míra, do jaké se liší, však není jasná, protože mnoho z jejich schopností pochází od dodavatelů třetích stran.
Dodavatelé třetích stran
Syntéza DNA je nedílnou součástí syntetické biologie a zatímco Ginkgo z velké části spoléhá na Twist Bioscience (TWST), v roce 2017 také získalo schopnosti syntézy prostřednictvím Gen9. IP Gen9 umožňuje Ginkgo syntetizovat velké (>10 kb) genetické konstrukty, které obsahují mnoho genů, až po celé metabolické dráhy. Pro srovnání, společnosti jako Twist syntetizují DNA až do délky přibližně 300 b. Pokud jsou požadovány delší kusy DNA, musí být spojeny dohromady, což je časově náročný proces, který může způsobit chyby. Ginkgo může přímo syntetizovat velké konstrukce rychle a podle jejich přesných specifikací, ale není jasné, jak je to cenově konkurenceschopné. Vzhledem k tomu, kolik Ginkgo utrácí za Twist, je pravděpodobné, že velká většina jejich požadavků na DNA je splněna externě. Twist je úzce integrován s Ginkgo, aby splnil jejich požadavky na objem a obrat, a je lídrem v oblasti nákladů.
Fermentátory a automatické manipulátory kapalin jsou obvykle dodávány společností Sartorius a Hamilton.
Ginkgo vyvinulo vlastní funkční testy pro charakterizaci buněk ve spolupráci s Berkeley Lights (BLI). Platforma Berkeley Lights využívá kolísání elektrického pole k pohybu jednotlivých článků. Akcie Berkeley Lights byly v posledních 12 měsících pod tlakem kvůli kombinaci obav z ocenění, relativně špatné finanční výkonnosti a otázek týkajících se přizpůsobení produktového trhu. Technologie ve vysokovýkonném screeningovém prostoru se stále rychle vyvíjí a není jasné, která technologie se nakonec stane dominantní.
Promítací technologie lze klasifikovat podle propustnosti a kvality měření / obsahu informací. Zvýšená propustnost jde často na úkor kvality měření / informačního obsahu. Amyris v současné době používá technologie v hnědé barvě na obrázku 6 a zkoumá technologie v modré barvě. Ve srovnání s technologií Berkeley Lights by mikrofluidika založená na kapičkách mohla potenciálně nabídnout výrazně větší propustnost a Echo-MS a Rapid-Fire MS by mohly nabídnout podobnou propustnost s vyšší kvalitou měření.
S tím, jak se zlepšují možnosti těchto typů technologií, poroste i schopnost společností zabývajících se syntetickou biologií rychle produkovat organismy, které mohou nákladově efektivně vyrábět cílové molekuly ve velkém měřítku.
Dalším rozdílem pro Ginkgo je jejich rozsáhlé využití technologií sekvenování s dlouhým čtením od Pacific Biosciences (PACB) a Oxford Nanopore (OTC:ONTTF). Databáze s otevřeným zdrojovým kódem se primárně skládají ze sekvenačních dat s krátkým čtením, ale mnoho mikrobiálních genomů (např. bakterií) je vysoce repetitivních, což ztěžuje jejich analýzu pomocí sekvenování krátkého čtení. Využití sekvenování s dlouhým čtením umožňuje Ginkgu generovat kvalitnější sestavy genomu. Přesnost PacBio lze využít k věrné rekonstrukci diploidních (např. savčích) genomů, zachycení ultranízkofrekvenčních mutací a sekvenování komplexních alel. Platformy pro dlouhé čtení sekvenování jsou také zběhlé v analýze genových izoforem. Technologie Oxford Nanopore navíc umí dobře zachytit epigenetické informace a propojit chování regulačních prvků, jako jsou distální enhancery a promotory.
Codebase
Ginkgo Codebase se skládá z opakovaně použitelných částí genetického kódu a upravených buněčných linií, od kterých Ginkgo očekává, že časem povedou ke zlepšení výkonu. Biologie poskytuje obrovský prostor pro hledání, který je stále do značné míry neprozkoumaný, zejména na úrovni genomu, díky čemuž jsou přírůstková data cenná. Strojové učení a minulé zkušenosti lze využít k efektivnějšímu prohledávání tohoto masivního konstrukčního prostoru.
Ginkgo Codebase obsahuje 3,4 miliardy unikátních genových sekvencí získaných ze všech veřejných databází a 440 milionů proprietárních sekvencí, které získali. Předpokládá se, že Zymergen (ZY) má větší a rozmanitější kódovou základnu než Ginkgo, i když srovnatelných údajů o tom je málo. Má se také za to, že Codebase jsou z velké části sekvence bez funkčních dat, což znamená, že u většiny sekvencí není jasné, jaký protein kóduje, pokud vůbec nějaký. Samotná sekvence DNA je však obecně nedostatečná k tomu, aby učinila definitivní předpovědi vlastností organismu, protože DNA deterministicky neurčuje funkci. V každé fázi centrálního dogmatu biologie existují složité procesy, které nejsou plně pochopeny, jako je alternativní sestřih, posttranslační modifikace a subcelulární lokalizace.
V ideálním případě by společnosti zabývající se syntetickou biologií byly kmenově agnostické, ale to je v praxi obtížné, protože přenos nástrojů mezi kmeny není přímočarý. Znalost Ginkga s řadou hostitelů je často nabízena jako jedna z jejich silných stránek. Kvasinky jsou pravděpodobně nejčastěji používaným organismem pro projekty kmenového inženýrství Ginkgo, ale byly použity také bakterie, houby a buňky savců. Kvasinky jsou dobře srozumitelné, relativně snadno se s nimi manipuluje a jsou možné post-translační úpravy. Ginkgo vyvinulo nové syntetické promotory (sekvence, které zapínají expresi genu zájmu), které jim umožňují zvýšit produkci proteinů v kvasinkách. Testovali tisíce návrhů, aby vybrali malý počet promotorů s vysokým výkonem, které lze použít v jakémkoli programu produkujícím protein v kvasinkách.
Z dlouhodobého hlediska by lepší porozumění buňkám mohlo vést k racionálnímu návrhu. Fyzikální motory pro buňky se zlepšují, což pomáhá zlepšit porozumění buňkám. Pokračující pokroky ve strojovém učení, molekulární simulaci a dalších výpočetních technikách by také mohly zlepšit schopnost programovat buňky a Ginkgo's Foundry je připravena vytvořit datové sady potřebné pro takový výpočetní přístup. Výpočetní přístupy by v budoucnu snížily experimentální zátěž, dále by snížily náklady a uvolnily kapacitu slévárny pro práci na stále složitějších výzvách buněčného inženýrství.
Obchodní model Ginkgo je založen na přesvědčení, že data shromážděná z minulých programů poskytnou konkurenční výhodu, ale konkurenční výhoda, kterou data poskytují, je často špatně pochopena. V závislosti na aplikaci mohou nová data nadále zlepšovat výkon i v masivním měřítku. V jiných aplikacích může výkon začít vrcholit poté, co byl shromážděn relativně malý objem dat. Pro syntetickou biologii není tato dynamika jasná, ale vzhledem k velikosti vyhledávacího prostoru je pravděpodobné, že data budou nadále řídit zlepšení výkonu, a to i v masivním měřítku. Tato dynamika bude také silně záviset na dostupných nástrojích pro sběr a analýzu dat. Exponenciální vylepšení nástrojů a odpovídající pokles nákladů usnadňují novým účastníkům rozšířit se na velikost Ginkgo.
Klíčovým rozdílem Ginkgo by měla být jeho schopnost vytvářet nové metabolické cesty, které otevírají možnosti designu. Jejich schopnost to efektivně dělat zůstává v této fázi nejasná. Například prokázali, že dokážou vytvořit novou cestu v kanabinoidech, která se vyhýbá existujícím duševním vlastnictvím, ale nezdá se, že by to bylo komerčně životaschopné, protože společnost Cronos (CRON) nedávno licencovala IP od společnosti Aurora Cannabis (ACB). Ve srovnání s tím Amyris využíval stejnou cestu chráněnou IP Aurora, ale tvrdí, že dosáhl řešení založeného na technických vlastnostech, které poskytují svobodu provozu.
Scale-Up
Scale-Up zůstává nejobtížnějším aspektem syntetické biologie z mnoha důvodů, včetně rýsujícího se kapacitního úzkého hrdla. Rozhodnutí Gingka vyhnout se komerční produkci by mohlo být problematické, protože poskytuje konkurentům potenciální zdroj výhod. Může to také znamenat, že se Ginkgo rozhodlo primárně zacílit na produkty s vyšší přidanou hodnotou, kde je rozšíření méně důležité (např. farmacie).
I když se Ginkgo rozhodlo nezapojit se přímo do rozšiřování, zavedlo opatření, která mají zajistit, aby jejich programy mohly být prováděny ve velkém. Toto je jedna z oblastí, kde je použití licenčních poplatků nebo vlastního kapitálu důležité pro zajištění toho, aby pobídky Ginkgo a jejich zákazníků byly v souladu. Gingko si vybudovalo vztahy s řadou předních smluvních výrobních organizací a prokázalo, že dokážou převést protokoly vyvinuté v laboratoři do komerčního měřítka (50 000+ l fermentační tanky) s předvídatelným výkonem. Ginkgo má také vlastní tým pro nasazení, který se věnuje podpoře rozšiřování zákaznických operací. Ginkgo sdílí jeden příklad, ve kterém byl fermentační objem 250 ml účinně převeden do pilotního a komerčního měřítka.
Pouhé dosažení komerčního rozsahu však nestačí. Pokud více společností vyrábí stejnou molekulu, producent s nejnižšími náklady bude mít většinu výhod. Vertikálně integrované kmenové inženýrství a komerční fermentace poskytují příležitost ke snížení nákladů prostřednictvím optimalizace proměnných, jako jsou podmínky fermentace, výkon kmene v měřítku, návrh fermentačního zařízení, následné zpracování a zhodnocení odpadu.
Závěr
Ginkgo má v současnosti přední syntetickou biologickou platformu, ale jeho výhoda oproti konkurentům není jasná. Bývalý výkonný ředitel Ginkgo údajně uvedl, že polovina jejich projektů selže na frontendu a druhá polovina na fermentaci/rozšíření (minulé programy dosáhly komerční produkce, což znamená, že jde o nadsázku). Mnoho konkurentů s mnohem menšími zdroji prokázalo schopnost úspěšně komercializovat produkty a nízká úspěšnost Ginkgo v minulosti pravděpodobně vypovídá spíše o typu projektů, které přijali, než o schopnostech jejich platformy. Selhání během kmenového inženýrství je pravděpodobnější, pokud je cílová molekula nebo metabolická dráha komplexní. V těchto typech případů, i když kmenové inženýrství uspěje, může být možné vyrobit cílovou molekulu pouze ve stopových množstvích.
I když má Gingko obrovský potenciál, stále čelí řadě překážek, jako je předávání výroby, zvyšování výroby, koncentrace příjmů spřízněných stran, nejistota obchodního modelu a potenciální úzká místa ve výrobě. I když se Ginkgo stane dominantní platformou v tomto odvětví, nemusí to být schopni převést na významnou hodnotu pro akcionáře. Obchodní model Ginkgo je často považován za nejatraktivnější atribut společnosti, ale sledovat horizontální strategii v rodícím se odvětví pravděpodobně nedává smysl. Toto je problém, který není dobře pochopen a kterému se budu věnovat v samostatném článku.
