Ginkgo Bioworks (NYSE:DNA) е водеща компания за синтетична биология, която стана публична чрез SPAC през 2021 г. Голямо количество шум заобиколи Ginkgo и те успяха да хванат опашката на горещо IPO пазар, което им осигурява сравнително голяма пазарна капитализация въпреки скромните им постижения. Дори след 80%+ спад в цената на акциите, акциите остават силно спекулативни и могат да се понижат допълнително при слабост на пазара или ако компанията се препъне.
Ginkgo Bioworks
Ginkgo има за цел да направи биологията по-лесна за проектиране с хоризонтална платформа, която според тях в крайна сметка ще направи биологията програмируема по начин, аналогичен на компютрите. Убеждението, че биологията е код, лежи в основата на Ginkgo и техния бизнес модел, който има за цел да превърне Ginkgo в AWS или магазин за приложения на биологията.
От самото начало трябва да се каже, че аналогията на ДНК като код не е непременно точна или дори толкова полезна. Дори и да беше точна аналогия, не е ясно, че ДНК е близо до това да бъде достатъчно добре разбрана, за да бъде третирана като детерминистичен код. Ксеноботите са само един пример за това колко сложна е биологията и как ДНК е само един фактор, определящ функцията. Геномът определя хардуера, който имат клетките (протеини, сигнални компоненти, изчислителни компоненти), но стимулите могат да променят поведението на клетките. Структурата и функцията се задвижват от вид софтуер, който се основава до голяма степен на биоелектричеството за развитие. Например, чрез промяна на електрическите модели в тъканта на плоските червеи, плоският червей може да бъде срязан наполовина и ще му израсне отново втора глава, вместо опашка, и всичко това без промяна на ДНК. По същия начин, след като саламандър загуби крайник, клетките работят заедно, за да израснат отново крайника. Този тип сложно поведение на ниво система все още е слабо разбрано.
Синтетичната биология, използваща дрожди и други стандартни гостоприемници, включва две фази:
Ginkgo създаде хоризонтална платформа за програмиране на клетки в различни организми и прави тази платформа достъпна за клиенти, които искат да програмират клетки за приложения в храната, медицината, козметиката, селското стопанство и др. Ginkgo избра да се съсредоточи единствено върху основните си компетенции ( открития и инженерство), воден от убеждението, че това е мястото, където синтетичната биология създава стойност, а не по-надолу по веригата. Те са похарчили почти половин милиард долара за изграждане на силно автоматизирани лаборатории с модерни диагностични инструменти, които могат да се използват за проектиране, изграждане и тестване на гени, които се добавят към микроорганизми или други клетки. Ginkgo твърди, че може да създава 50 000 различни генетично модифицирани клетки на ден, като основната продукция на Foundry са организми, които ефективно превръщат суровината в желана молекула.
В края на програмата клиентите получават създадения организъм заедно с план за производство и обработка надолу по веригата. Въпреки че това повдига въпроси за това колко добре щамовете първоначално се представят в мащаб, колко текуща помощ предоставя Ginkgo на клиентите, за да им помогне да продължат да намаляват производствените разходи и какво се случва в случай, че има проблеми с производството.
Ginkgo's Foundry осигурява значителни икономии от мащаба, като продукцията се увеличава 3 пъти годишно от 2015 г. насам и средната цена на единица работа намалява с приблизително 50% годишно. Тези икономии на разходи се прехвърлят на клиентите с цел стимулиране на търсенето.
Икономиите от мащаба са от съществено значение за амбициите на Ginkgo да развие доминиращата хоризонтална платформа в индустрията. Икономиите от мащаба се отнасят не само до разходите, но и до възможностите на платформата. Ако стойностното предложение на Ginkgo просто се окаже, че те могат да създават организми на по-ниска цена от конкурентите, тяхната платформа ще улови малко от стойността, която създава. Клиентите няма да дадат големи дялове от стойността надолу по веригата, само за да намалят леко разходите за научноизследователска и развойна дейност, особено ако очакват големи приходи от продукти. За да реализира своята визия, Ginkgo трябва да може да извършва R&D услуги, които са извън възможностите на конкурентите.
Леярна
Леярна на Гинко е голяма и ефективна лаборатория по биология, която широко използва автоматизация и собствени работни процеси. Той е съчетан с кодовата база на Ginkgo, за да подобри производителността на учените, програмиращи клетки. Функциите, извършвани в леярната, включват инженерство на организми, дизайн, синтез и сглобяване на ДНК, геномно инженерство, протеиново инженерство и характеризиране, трансформация и трансфекция, секвениране от следващо поколение, разработване на анализи, ултрависокопроизводителен скрининг, аналитична химия, синтетична химия, насочена еволюция и ферментация.
Създаването на молекула е многоетапен процес, като всяка стъпка изисква ензим. Компаниите за синтетична биология трябва да оптимизират целия път и ако има проблем с една от стъпките, да го коригират. Това означава, че компаниите за синтетична биология се опитват да оптимизират в масивно пространство за търсене, превръщайки машинното обучение и високопроизводителните/евтините лабораторни операции в необходимост. Молекулите не винаги са целта на дадена програма, но с Ginkgo също е насочено към производството на организми, както в тяхната програма за фиксиране на азот.
Намаляването на лабораторните разходи е в основата на бизнеса на Ginkgo и се постига чрез автоматизация, паралелна обработка и миниатюризация. Чрез тези видове мерки, както и увеличения отпечатък, Ginkgo успя да увеличи мащаба на своите лабораторни операции с порядък през последното десетилетие.
Ginkgo забеляза, че капацитетът на леярната, определен от броя на тестовете за напрежение, исторически се е увеличил 3-4 пъти годишно чрез комбинация от увеличен отпечатък и производителност. В бъдеще Ginkgo очаква да увеличи своя физически отпечатък с 25-30% годишно между 2021 г. и 2025 г. и да подобри производителността чрез:
Поради подобрения в технологията и процесите, заедно с нарастващия мащаб, Ginkgo вярва, че разходите им за леярни сега са няколко пъти по-ниски от статуквото (ръчна лабораторна работа), предимство, което само ще нараства с времето.
Паралелизиране – Много биотехнологични инструменти поставят операциите паралелно, за да увеличат производителността. Това е принципът, по който цената на ДНК синтеза и секвенирането е намалена толкова драматично. Паралелизирането на операциите се използва и при генно редактиране и скрининг.
Автоматизация - Автоматизацията се използва за минимизиране на труда при задачи като работа с течности. Ginkgo използва както готови, така и патентовани техники за работа с течности. Например, леярните прехвърлят малки количества течни реагенти под положително налягане с помощта на въртящи се вентили. Ginkgo също използва технология за автоматизация, която разработи съвместно с Transcriptic (сега Strateos). Значението на роботиката обаче вероятно е надценено. Подобни настройки могат да бъдат намерени в много производствени предприятия по света и използването на роботика не е задължително да доведе до конкурентно предимство, особено ако конкурентите имат достъп до същите възможности.
Миниатюризация - Разходите също се намаляват чрез миниатюризация, като например провеждане на ферментация в ямки на плоча и след това увеличаване на производството на по-обещаващи клетки. Увеличаването на броя на ямките върху плочата тогава е лесен начин за увеличаване на производителността. Индустриалният стандарт беше 96 проби, но Ginkgo премина към 384 и след това 1536 ямкови плаки. Все още има потенциално големи печалби, които могат да бъдат постигнати чрез миниатюризация, която доведена до крайност може да включва манипулиране и наблюдение на единични клетки.
Ginkgo обаче не е сам в преследването на този тип инициативи, компании като Amyris (AMRS) и Intrexon работят върху високопроизводителна синтетична биология от много години. Това, което отличава Gingko, е степента, в която те преследват мащаб, паралелизиране, миниатюризация и автоматизация. Степента, до която те са диференцирани обаче, не е ясна, като се има предвид, че много от техните възможности идват от доставчици на трети страни.
Доставчици трети страни
ДНК синтезът е неразделна част от синтетичната биология и докато Ginkgo до голяма степен разчита на Twist Bioscience (TWST), те също придобиха способности за синтез чрез Gen9 през 2017 г. IP на Gen9 позволява на Ginkgo да синтезират големи (>10 kb) генетични конструкции, които съдържат много гени, до цели метаболитни пътища. За сравнение, компании като Twist синтезират ДНК с дължина до приблизително 300 b. Ако се искат по-дълги части от ДНК, те трябва да бъдат зашити заедно, отнемащ време процес, който може да доведе до грешки. Гинко може директно да синтезира големи конструкции бързо и според техните точни спецификации, но не е ясно колко конкурентноспособно е това. Като се има предвид колко Ginkgo харчи с Twist, е вероятно по-голямата част от техните ДНК изисквания да бъдат изпълнени външно. Twist е тясно интегриран с Ginkgo, за да отговори на техните изисквания за обем и оборот и е лидер по цена.
Ферментаторите и автоматизираните манипулатори за течности обикновено се доставят съответно от Sartorius и Hamilton.
Ginkgo разработи персонализирани функционални анализи за характеризиране на клетките в сътрудничество с Berkeley Lights (BLI). Платформата на Berkeley Lights използва флуктуации в електрическо поле за преместване на единични клетки. Акциите на Berkeley Lights бяха подложени на натиск през последните 12 месеца поради комбинация от опасения за оценката, относително лоши финансови резултати и въпроси относно съответствието на продукта с пазара. Технологията в пространството за скрининг с висока производителност все още се развива бързо и не е ясно коя технология в крайна сметка ще стане доминираща.
Технологиите за скрининг могат да бъдат класифицирани по производителност и качество на измерване/информационно съдържание. Повишената производителност често идва за сметка на качеството на измерване/информационното съдържание. В момента Amyris използва технологиите в кафяво на фигура 6 и проучва технологиите в синьо. В сравнение с технологията на Berkeley Lights, базираната на капчици микрофлуидика може потенциално да предложи значително по-голяма производителност, а Echo-MS и Rapid-Fire MS могат да предложат подобна производителност с по-високо качество на измерване.
С подобряването на възможностите на тези видове технологии ще се подобри и способността на компаниите за синтетична биология да произвеждат бързо организми, които могат да произвеждат рентабилно целеви молекули в мащаб.
Друга отличителна черта на Ginkgo е широкото им използване на отдавна прочетени технологии за секвениране от Pacific Biosciences (PACB) и Oxford Nanopore (OTC:ONTTF). Базите данни с отворен код се състоят предимно от данни за секвениране на кратко четене, но много микробни геноми (напр. бактерии) са силно повтарящи се, което ги прави трудни за анализ с секвениране на кратко четене. Използването на секвениране с дълго четене позволява на Ginkgo да генерира геномни сглобки с по-високо качество. Точността на PacBio може да се използва за вярна реконструкция на диплоидни (напр. бозайникови) геноми, улавяне на ултра-нискочестотни мутации и секвениране чрез сложни алели. Платформите за дълго четене на секвенции също са умели да анализират генни изоформи. В допълнение, технологията на Oxford Nanopore е добра за улавяне на епигенетична информация и свързване на поведението на регулаторни елементи като дистални усилватели и промотори.
Кодова база
Кодовата база на Ginkgo се състои от части от генетичен код и инженерни клетъчни линии за многократна употреба, които Ginkgo очаква да стимулират подобрения в производителността с течение на времето. Биологията предоставя огромно пространство за търсене, което все още е до голяма степен неизследвано, особено в мащаб на генома, което прави инкременталните данни ценни. Машинното обучение и предишният опит могат да бъдат използвани за по-ефективно търсене в това огромно дизайнерско пространство.
Кодовата база на Ginkgo съдържа 3,4 милиарда уникални генни последователности, извлечени от всички публични бази данни, и 440 милиона собствени последователности, които са придобили. Смята се, че Zymergen (ZY) има по-голяма и по-разнообразна кодова база от Ginkgo, въпреки че сравнимите данни за това са оскъдни. Смята се също, че кодовата база е до голяма степен последователности без функционални данни, което означава, че за повечето последователности не е ясно какъв протеин кодира, ако има такъв. Самата ДНК последователност обикновено е недостатъчна, за да се направят окончателни прогнози за характеристиките на даден организъм, тъй като ДНК не определя детерминистично функцията. На всеки етап от централната догма на биологията има сложни процеси, които не са напълно разбрани, като алтернативен сплайсинг, пост-транслационни модификации и субклетъчна локализация.
В идеалния случай компаниите за синтетична биология биха били агностици на щамове, но това е трудно на практика, тъй като прехвърлянето на инструменти между щамовете не е лесно. Познаването на Ginkgo с редица домакини често се рекламира като една от техните силни страни. Дрождите са може би най-често използваният организъм за проектите за щамово инженерство на Ginkgo, но са използвани и бактерии, гъбички и клетки на бозайници. Дрождите са добре разбрани, сравнително лесни за манипулиране и са възможни посттранслационни модификации. Ginkgo е разработил нови синтетични промотори (последователности, които включват експресията на интересен ген), които им позволяват да увеличат производството на протеини в дрождите. Те тестваха хиляди дизайни, за да изберат малък брой промотори с висока производителност, които могат да се използват във всяка програма, произвеждаща протеин в дрожди.
В дългосрочен план по-доброто разбиране на клетките може да доведе до рационален дизайн. Физическите двигатели за клетките се подобряват, което помага за подобряване на разбирането на клетките. Продължаващият напредък в машинното обучение, молекулярната симулация и други изчислителни техники също може да подобри способността за програмиране на клетки и Ginkgo's Foundry е в състояние да изгради наборите от данни, необходими за такъв изчислителен подход. Изчислителните подходи ще намалят експерименталното бреме в бъдеще, като ще намалят допълнително разходите и ще освободят капацитета на леярната за работа по все по-сложни предизвикателства на клетъчното инженерство.
Бизнес моделът на Ginkgo се основава на убеждението, че данните, събрани от предишни програми, ще осигурят конкурентно предимство, но конкурентното предимство, осигурено от данните, често е лошо разбрано. В зависимост от приложението новите данни могат да продължат да подобряват производителността дори в огромен мащаб. В други приложения производителността може да започне да достига своя връх, след като бъде събран относително малък обем данни. За синтетичната биология тази динамика не е ясна, но предвид размера на пространството за търсене е вероятно данните да продължат да стимулират подобрения в производителността, дори в огромен мащаб. Тази динамика също ще бъде силно зависима от наличните инструменти за събиране и анализ на данни. Експоненциалните подобрения в инструментите и съответният спад в разходите улесняват новите участници да се разширят до размера на Ginkgo.
Ключовата отличителна черта на Гинко трябва да бъде способността му да проектира нови метаболитни пътища, които отварят възможности за дизайн. Способността им да правят това ефективно обаче остава неясна на този етап. Например, те показаха, че могат да създадат нов път в канабиноидите, който избягва съществуващия IP, но това не изглежда да е било търговски жизнеспособно, тъй като Cronos (CRON) наскоро лицензира IP от Aurora Cannabis (ACB). За сравнение, Amyris използва същата пътека, защитена от IP на Aurora, но твърди, че е постигнала заобиколно решение въз основа на технически характеристики, които осигуряват свобода на работа.
Увеличаване
Увеличаването остава най-трудният аспект на синтетичната биология поради редица причини, включително задаващо се ограничение на капацитета. Решението на Gingko да избягва търговското производство може да бъде проблематично, тъй като предоставя на конкурентите потенциален източник на предимство. Това може също така да означава, че Ginkgo избира да се насочи предимно към продукти с по-висока добавена стойност, където увеличаването на мащаба е по-малко проблемно (напр. фармацевтика).
Въпреки че Ginkgo избра да не се включва директно в мащабирането, те въведоха мерки, за да гарантират, че техните програми могат да се изпълняват в мащаб. Това е една област, в която използването на лицензионни възнаграждения или собствен капитал е важно, за да се гарантира, че стимулите на Ginkgo и техните клиенти са съгласувани. Gingko изгради взаимоотношения с редица водещи организации за производство по договор и демонстрира, че те могат да прехвърлят лабораторно разработени протоколи в търговски мащаб (50 000+ L ферментационни резервоари) с предвидима производителност. Ginkgo разполага и с вътрешен екип за внедряване, посветен на подкрепата за разширяване на операциите на клиентите. Ginkgo сподели един пример, при който ферментационен обем от 250 mL е ефективно преведен в пилотен и търговски мащаб.
Само постигането на търговски мащаб обаче е недостатъчно. Ако няколко компании произвеждат една и съща молекула, производителят с най-ниски разходи ще извлече повечето от предимствата. Вертикално интегрираното инженерство на щамове и търговската ферментация предоставят възможност за намаляване на разходите чрез оптимизиране на променливи като условия на ферментация, производителност на щама в мащаб, дизайн на ферментационно съоръжение, обработка надолу по веригата и валоризация на отпадъците.
Заключение
Ginkgo в момента има водещата платформа за синтетична биология, но предимството му пред конкурентите е неясно. Съобщава се, че бивш изпълнителен директор на Ginkgo е заявил, че половината от техните проекти се провалят в предния край, а другата половина при ферментация/увеличаване (миналите програми са достигнали комерсиално производство, което означава, че това е хипербола). Много конкуренти с много по-малко ресурси са показали способността за успешна комерсиализация на продукти и ниският минал успех на Ginkgo вероятно говори повече за типа проекти, които са поели, отколкото за възможностите на тяхната платформа. Неуспехът по време на щам инженерството е по-вероятен, ако целевата молекула или метаболитен път са сложни. В тези типове случаи, дори ако щам инженерството успее, може да е възможно да се произведе целевата молекула само в следи от количества.
Въпреки че Gingko има огромен потенциал, той все още е изправен пред редица препятствия, като предаване на производството, мащабиране на производството, концентрация на приходите на свързани страни, несигурност на бизнес модела и потенциални затруднения в производството. Дори ако Ginkgo стане доминиращата платформа в индустрията, те може да не успеят да превърнат това в значителна стойност за акционерите. Бизнес моделът на Ginkgo често се счита за най-привлекателния атрибут на компанията, но преследването на хоризонтална стратегия в зараждаща се индустрия вероятно няма смисъл. Това е проблем, който не е добре разбран и ще го разгледам в отделна статия.
